Abordagem

A abordagem de manejo descrita neste tópico se concentra em adultos com LH.

A quimioterapia e a radioterapia são a base de tratamento do LH. O objetivo do tratamento de todos os pacientes com LH é a cura, minimizando o risco de toxicidade e complicações em longo prazo.

O LH em pacientes idosos (com idade >60 anos) está associado a desfechos piores e maior toxicidade e mortalidade relacionadas ao tratamento, em comparação com pacientes mais jovens.[47][48][49]​​​​​ Esquemas de tratamento alternativos podem ser considerados para pacientes com >60 anos ou com baixa capacidade funcional ou comorbidades substanciais. A bleomicina deve ser usada com cautela; os esquemas padrão podem ser adaptados de modo a remover a bleomicina ou restringir seu uso a apenas dois ciclos.[33]

LH clássico em estádio inicial (estádios I a II)

A ausência ou a presença de critérios de prognóstico específicos determina se o paciente tem doença em estádio inicial favorável ou desfavorável. Os critérios de prognóstico favorável do German Hodgkin Study Group (GHSG) (consulte Critérios de diagnóstico) são mais comumente utilizados nos EUA:[44][50]

  • Taxa de massa mediastinal (TMM) <0.33

  • Velocidade de hemossedimentação (VHS) <50 mm/hora se não houver sintomas B; VHS <30 mm/hora se sintomas B estiverem presentes

  • Envolvimento de ≤2 sítios nodais

  • Ausência de doença extranodal.

O tratamento mais eficaz para a doença em estádio inicial (favorável ou desfavorável) é a terapia de modalidade combinada, que compreende quimioterapia combinada (normalmente, ABVD [doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina]) seguida de radioterapia.[51][52][53][54][55][56][57][58][59][60][61]

Uma abordagem apenas com quimioterapia pode ser considerada se for preferível evitar a radioterapia (por exemplo, por causa da idade do paciente, sexo, história familiar de câncer ou doença cardíaca, comorbidades, sítios de envolvimento).[33][62][63][64][65][66] A decisão de omitir a radioterapia deve envolver a opinião especializada de uma equipe multidisciplinar e discussão com o paciente sobre riscos e benefícios. A quimioterapia isolada está associada a uma taxa ligeiramente menor de controle do tumor e a uma maior taxa de recidiva em comparação com a terapia de modalidade combinada, mas as taxas de sobrevida são semelhantes.[51][52][53][58][60][64][66][67][68][69] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Radioterapia para LH em estádio inicial

A radioterapia do sítio envolvido é preferida à radioterapia tradicional do campo envolvido por causa do menor risco de efeitos adversos.[70][71][72][73] A radioterapia do sítio envolvido concentra a radiação apenas nos linfonodos envolvidos e nos sítios próximos, minimizando a exposição à radiação em estruturas não envolvidas.

Os efeitos adversos agudos da radioterapia dependem da região tratada e da dose utilizada.

A maioria dos pacientes que recebem tratamento no mediastino pode desenvolver esofagite, manifestada clinicamente como odinofagia que, às vezes, exige analgésicos opioides para se manter a ingestão oral. A radioterapia infradiafragmática pode provocar náuseas e/ou diarreia.

A fadiga é comum em todos os pacientes que recebem radioterapia. Possíveis efeitos adversos da radioterapia em longo prazo incluem neoplasias malignas secundárias, doenças cardiovasculares e diminuição da função pulmonar.

Tratamento adaptado à PET para LH em estádio inicial

Uma abordagem de tratamento adaptada à PET é recomendada para todos os pacientes com doença em estádio inicial (favorável ou desfavorável), pois oferece a oportunidade de equilibrar a eficácia e a toxicidade do tratamento.[5][33][54][65][66][74][75] Essa abordagem geralmente envolve a realização de uma PET-CT intermediária após dois ciclos iniciais de quimioterapia (por exemplo, ABVD) para avaliar a resposta metabólica ao tratamento e orientar o tratamento subsequente (por exemplo, quimioterapia adicional e/ou radioterapia).

A resposta metabólica é determinada pelos critérios de Deauville, que atribui um escore de 1 a 5 com base na captação da fluordesoxiglucose (FDG) nos sítios envolvidos.[40]​​​ Pacientes com escore de Deauville de 1 a 3 (isto é, PET-CT negativa) são considerados como tendo resposta metabólica completa. Pacientes com escore de Deauville de 4 ou 5 (isto é, PET-CT positiva) são considerados como tendo resposta metabólica parcial (consulte Critérios de diagnóstico).

Tratamento do LH favorável em estádio inicial

Pacientes com doença em estádio inicial favorável geralmente recebem dois ciclos iniciais de ABVD seguidos por uma PET-TC intermediária.[33]

Aqueles destinados à terapia de modalidade combinada podem receber os seguintes tratamentos subsequentes com base no escore de Deauville na PET-CT intermediária:

  • Escore de Deauville 1 a 2: radioterapia de 20 Gy ou um ciclo adicional de ABVD seguido de radioterapia de 30 Gy.[60][61][65][67]

  • Escore de Deauville 3: radioterapia de 20 Gy ou dois ciclos adicionais de ABVD seguidos de radioterapia de 30 Gy (com base no estudo RAPID).[61][65]

  • Escore de Deauville 4: dois ciclos adicionais de ABVD seguidos de uma PET-CT de reestadiamento para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente.[60][65][67] Se a PET-CT de reestadiamento for negativa (escore de Deauville 1 a 3), a radioterapia de 30 Gy poderá ser administrada. Se a PET/CT de reestadiamento for positiva (escore de Deauville 4 ou 5), recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[33]

  • Escore de Deauville 5: recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[33]

Pacientes com doença em estádio inicial favorável destinados a uma abordagem apenas de quimioterapia podem receber os seguintes tratamentos subsequentes com base no escore de Deauville na PET-CT intermediária:

  • Escore de Deauville 1 ou 2: dois ciclos adicionais de ABVD.[60][64][66][67]

  • Escore de Deauville 3: dois ciclos adicionais de ABVD ou quatro ciclos adicionais de AVD.[60][64][66][67][68]

  • Escore de Deauville 4: dois ciclos adicionais de ABVD seguidos de uma PET-CT de reestadiamento para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente.[60][64][66][67] Se a PET-CT de reestadiamento for negativa (escore de Deauville 1 a 3), deve-se considerar a radioterapia de 30 Gy. Se a PET/CT de reestadiamento for positiva (escore de Deauville 4 ou 5), recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[33]

  • Escore de Deauville 5: recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[33]

Tratamento do LH desfavorável em estádio inicial

Pacientes com doença em estádio inicial desfavorável geralmente recebem dois ciclos iniciais de ABVD seguidos por uma PET-TC intermediária, para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente.

Aqueles com doença volumosa ou não volumosa destinados à terapia de modalidade combinada podem receber os seguintes tratamentos subsequentes com base no escore de Deauville na PET-CT intermediária:

  • Escore de Deauville 1 a 3: dois ciclos adicionais de ABVD seguidos de radioterapia de 30 Gy.[54][60][67]

  • Escore de Deauville 4 ou 5: dois ciclos adicionais de ABVD ou BEACOPP escalonado (bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisolona), seguidos de PET-TC de reestadiamento.[54][60][67]​​Se a PET-CT de reestadiamento for negativa (escore de Deauville 1 a 3), a radioterapia de 30 Gy poderá ser administrada. Se a PET/CT de reestadiamento for positiva (escore de Deauville 4 ou 5), recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[33]

Aqueles com doença em estádio inicial desfavorável e não volumosa destinados a quimioterapia isolada podem receber os seguintes tratamentos subsequentes com base no escore de Deauville na PET-CT intermediária:

  • Escore de Deauville 1 ou 2: dois ciclos adicionais de ABVD.[60][64][66][67]​​

  • Escore de Deauville 3: dois ciclos adicionais de ABVD ou quatro ciclos adicionais de AVD.[68]

  • Escore de Deauville 4: dois ciclos adicionais de ABVD seguidos de uma PET-CT de reestadiamento para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente.[60][64]​​​[66][67]​ Se a PET-CT de reestadiamento for negativa (escore de Deauville 1 a 3), devem-se considerar dois ciclos adicionais de AVD seguidos de radioterapia de 30 Gy. Se a PET/CT de reestadiamento for positiva (escore de Deauville 4 ou 5), recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[33]

  • Escore de Deauville 5: recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[33]

Aqueles com doença em estádio inicial desfavorável e volumosa destinados a quimioterapia isolada podem receber os seguintes tratamentos subsequentes com base no escore de Deauville na PET-CT intermediária:

  • Escore de Deauville 1 a 3: quatro ciclos adicionais de AVD.[68]

  • Escore de Deauville 4 ou 5: dois ciclos adicionais de BEACOPP escalonado seguidos por PET-CT de reestadiamento.[54][60][68]​​[76][77]​ Se a PET-CT de reestadiamento for negativa (escore de Deauville 1 a 3), então poderão ser administrados dois ciclos adicionais de BEACOPP escalonado. Se a PET/CT de reestadiamento for positiva (escore de Deauville 4 ou 5), recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[33]

LH clássico em estádio avançado (estádios III a IV)

As opções iniciais de tratamento da doença em estádio avançado incluem:[78][79][80][81][82][83][84][85][86][87]

  • ABVD

  • Brentuximabe vedotina (um anticorpo monoclonal anti-CD30 conjugado com monometil auristatina E) associada a AVD

  • BEACOPP escalonado.

ABVD e brentuximabe vedotina associados a AVD são os tratamentos iniciais preferidos para pacientes com doença em estádio avançado.[33][68]

A brentuximabe vedotina associada a AVD oferece uma vantagem de sobrevida em comparação com ABVD em pacientes com doença em estádio avançado.[33][86][87][88] No entanto, é necessário cautela quando utilizado em pacientes idosos (idade >60 anos) e naqueles com neuropatia basal. Em pacientes idosos, a brentuximabe vedotina sequencial associada a AVD pode ser uma opção preferencial.[84] Isso envolve a administração de 2 ciclos de brentuximabe vedotina seguidos de 6 ciclos de AVD seguidos de 4 ciclos de brentuximabe vedotina.[84]

O BEACOPP escalonado é um esquema quimioterápico intensivo que melhora o controle da doença em comparação com o ABVD, mas está associado a aumento do risco de toxicidade e leucemias agudas secundárias.[79][80][89][90][91] Além disso, dada a eficácia da terapia de segunda linha para pacientes que apresentam recidiva após o ABVD, o uso do BEACOPP escalonado de primeira linha não oferece vantagem de sobrevida em comparação com o ABVD.[90][91][92][93] O uso de BEACOPP escalonado como tratamento inicial pode ser considerado para pacientes mais jovens (idade <60 anos) com prognóstico desfavorável.[33]

Tratamento adaptado à PET para LH em estádio avançado

Uma abordagem de tratamento adaptada à PET pode ser usada em pacientes com doença em estádio avançado para orientar as decisões de tratamento em relação ao escalonamento ou desescalonamento da quimioterapia.[68][94][95][96]

Pacientes com doença em estádio avançado destinados à indução padrão com quimioterapia com ABVD geralmente recebem dois ciclos iniciais de ABVD, seguidos por uma PET-CT intermediária, para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente.[68] Os pacientes podem receber os seguintes tratamentos subsequentes com base no escore de Deauville na PET-CT intermediária:

  • Escore de Deauville 1 a 3: quatro ciclos adicionais de AVD.[33][68]

  • Escore de Deauville 4 ou 5 (pacientes com idade ≤60 anos): três ciclos adicionais de BEACOPP escalonado, seguidos por PET-CT de reestadiamento.[68] Se a PET-CT de reestadiamento for negativa (escore de Deauville 1 a 3), então poderá ser administrado um ciclo adicional de BEACOPP escalonado.[68] Se a PET-CT de reestadiamento for positiva (escore de Deauville 4 ou 5), recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[33]

  • Escore Deauville 4 ou 5 (pacientes com idade >60 anos): recomenda-se tratamento individualizado.[5][33] Pacientes idosos geralmente têm mais comorbidades e prognóstico mais desfavorável que o de pacientes mais jovens; portanto, o tratamento deve ser individualizado para minimizar a toxicidade e manter a eficácia. A bleomicina não deve ser utilizada por mais de 2 ciclos em pacientes idosos.[5][33]

Determinados pacientes (por exemplo, aqueles com International Prognostic Score [IPS] ≥4 e idade <60 anos) podem ser adequados para quimioterapia de indução intensiva inicial, compreendendo dois ciclos iniciais de BEACOPP escalonado, seguidos de PET-CT intermediária para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente.[94][95][96] Os pacientes podem receber os seguintes tratamentos subsequentes com base no escore de Deauville na PET-CT intermediária:

  • Escore de Deauville 1 a 3: dois ciclos adicionais de BEACOPP escalonado ou quatro ciclos adicionais de ABVD.[33][94][95][96] A bleomicina pode ser omitida do ABVD para reduzir a toxicidade.

  • Escore Deauville 4 ou 5: recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate ou escalonamento do tratamento).[33] Pacientes com biópsia positiva podem necessitar de terapia de resgate. Pacientes com biópsia negativa podem receber dois ciclos adicionais de BEACOPP escalonado, seguidos de PET-CT de reestadiamento.[94][95][96] Se a PET-CT de reestadiamento for negativa (escore de Deauville 1 a 3), então poderão ser administrados dois ciclos adicionais de BEACOPP escalonado.[33][94][95][96] Se a PET-CT de reestadiamento for positiva (escore de Deauville 4 ou 5), recomenda-se outra biópsia.[33]

Radioterapia de consolidação para LH em estádio avançado

A radioterapia de consolidação (ou seja, após a quimioterapia inicial) pode ser evitada em pacientes com doença em estádio avançado se a PET-CT for negativa no final do tratamento.[76][82][97][98][99][100]​​[101][102]​

A radioterapia de consolidação (30 a 36 Gy) pode ser considerada para pacientes com doença residual positiva na PET após a conclusão do tratamento inicial com quimioterapia.

LH clássico refratário ou recidivante

O LH refratário ou recidivante deve ser confirmado com biópsia.

O tratamento do LH refratário ou recidivante deve ser individualizado, levando em consideração fatores como tratamento prévio de primeira linha, idade do paciente, comorbidades, duração da primeira remissão e estádio na recidiva. O objetivo do tratamento, pelo menos inicialmente, é a cura.

A terapia de resgate, seguida de quimioterapia em alta dose (para condicionamento) e transplante autólogo de células-tronco (TACT), é a abordagem padrão para a maioria dos pacientes que apresentam recidiva após o tratamento de primeira linha.[33][103][104][105][106][107][108]​ A radioterapia pode ser utilizada junto com quimioterapia em alta dose (como parte do condicionamento) em pacientes aptos. O transplante alogênico de células-tronco pode ser considerado em pacientes que apresentam recidiva após o TACT, mas há controvérsias a respeito.[109][110]​ Em determinados pacientes, a radioterapia isolada ou a quimioterapia isolada é apropriada após a terapia de resgate.[111][112]

A função da terapia de resgate é reduzir a carga tumoral e mobilizar células-tronco antes do condicionamento e do TACT.[5] Esquemas de quimioterapia combinada podem ser usados para terapia de resgate. Não se sabe ao certo qual é o esquema de resgate ideal por causa da falta de estudos randomizados comparativos; no entanto, os seguintes esquemas são comumente usados:[106][107][113][114][115][116][117]

  • BeGEV (bendamustina, gencitabina, vinorelbina)

  • DHAP (dexametasona, citarabina, cisplatina)

  • GVD (gencitabina, vinorelbina, doxorrubicina lipossomal peguilada)

  • ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposídeo)

  • IGEV (ifosfamida, gencitabina, vinorelbina)

Vários agentes imunoterápicos estão disponíveis para pacientes com LH clássico recidivante ou refratário. Os seguintes esquemas de combinação à base de imunoterapia podem também ser considerados para uso como terapia de resgate antes do TACT (em pacientes que não foram submetidos a um TACT anteriormente) no cenário refratário ou recidivante:[118][119][120][121][122]

  • Brentuximabe vedotina associada a bendamustina

  • Brentuximabe vedotina associada a nivolumabe

  • Brentuximabe vedotina associada a ICE

  • Nivolumabe associado a ICE

  • Pembrolizumabe associado a ICE

Tratamento adaptado à PET para LH refratário ou recidivante

Uma abordagem de tratamento adaptada à PET é utilizada para o LH refratário ou recidivante, a fim de otimizar os desfechos após o transplante de células-tronco. Uma PET-CT negativa pré-transplante (escore de Deauville 1 a 3) está associada a desfechos ideais após o transplante e deve, portanto, ser o objetivo da terapia de resgate antes do TACT.[123][124]​ Pacientes com PET-CT positiva (escore de Deauville 4 ou 5) após a terapia de resgate podem ser considerados para um esquema de resgate diferente para obter uma PET-CT negativa.[125][126][127]

Terapia de manutenção após TACT

A brentuximabe vedotina é recomendada como tratamento de consolidação/manutenção após o TACT em pacientes com alto risco de recidiva (por exemplo, aqueles refratários ao tratamento inicial; aqueles que recidivaram dentro de 12 meses após o tratamento inicial com ABVD ou BEACOPP escalonado; ou aqueles com doença extranodal).[128][129][130]

A manutenção da brentuximabe vedotina é recomendada por 16 ciclos (conforme o estudo AETHERA) ou até atingir uma toxicidade inaceitável ou a ocorrência de recidiva (o que ocorrer primeiro).[129] Não é recomendada em pacientes com evidências prévias de doença refratária à brentuximabe vedotina.[129] No entanto, pode ser considerada para pacientes tratados anteriormente com brentuximabe vedotina se tiver sido obtida uma remissão duradoura (pelo menos 12 meses) antes da recidiva.

LH com predominância linfocítica nodular (LHPLN) em estádio inicial (estádios I a II)

O LHPLN é um subtipo raro de LH. A maioria dos pacientes com LHPLN apresenta-se com doença em estádio inicial que afeta regiões nodais periféricas (por exemplo, virilha, axila ou pescoço). O objetivo do tratamento é a cura e, ao mesmo tempo, minimizar o risco de efeitos tardios. O prognóstico geral para os pacientes com LHPLN em estádio inicial é excelente.

LHPLN não volumoso assintomático inicial (estádio IA e IIA)

A radioterapia isolada a uma dose de 30 Gy a 36 Gy é recomendada para a maioria dos pacientes com doença não volumosa nos estádios IA e IIA.[33][70][131] A radioterapia do sítio envolvido é a abordagem preferida (embora a maioria dos dados disponíveis se refira à radioterapia do campo envolvido).[70]

Estudos retrospectivos têm relatado excelentes desfechos de remissão e sobrevida com radioterapia isolada para LHPLN em estádio inicial.[132][133][134][135] Faltam ensaios clínicos randomizados de tratamentos para LHPLN por causa da raridade deste subtipo de doença.

A observação pode ser apropriada para pacientes com doença não volumosa assintomática em estádio inicial, principalmente se houver preocupação com relação à toxicidade relacionada à radioterapia.[136] A observação é também uma opção para determinados pacientes com doença não volumosa em estádio IA que tenham um linfonodo solitário completamente excisado.[33]

LHPLN volumoso assintomático inicial (estádio IA e IIA) e LHPLN sintomático inicial (estádio IB e IIB)

O tratamento sistêmico com rituximabe associado a quimioterapia combinada (por exemplo, R-ABVD [rituximabe, doxorrubicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina], R-CHOP [rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona], ou R-CVbP [rituximabe, ciclofosfamida, vimblastina, prednisolona]) seguido de radioterapia (30 a 36 Gy) é recomendado para pacientes com doença volumosa em estádio IA ou IIA e para aqueles com doença em estádio IB ou IIB.[33][131][137]

O antígeno CD20 está presente na maioria das células LHPLN; portanto, o tratamento anti-CD20 com rituximabe é um componente importante do tratamento sistêmico do LHPLN.

A observação pode ser apropriada para pacientes com doença volumosa assintomática em estádio inicial, principalmente se houver preocupação com relação à toxicidade relacionada ao tratamento sistêmico e à radioterapia.[136]

LHPLN avançado (estádio III a estádio IV)

A observação pode ser apropriada para pacientes com doença assintomática em estádio avançado.[33][131] O tratamento sistêmico com rituximabe associado a quimioterapia combinada (por exemplo, R-ABVD, R-CHOP ou R-CVbP), com ou sem radioterapia, é recomendado para pacientes com doença sintomática em estádio avançado ou progressão rápida.[33][138][139]

LHPLN refratário ou recidivante

O LHPLN refratário ou recidivante deve ser confirmado por biópsia para descartar a transformação em linfoma não Hodgkin agressivo.

O tratamento do LHPLN refratário ou recidivante deve ser individualizado, levando em consideração fatores como tratamento prévio de primeira linha (por exemplo, R-ABVD com radioterapia), idade do paciente, comorbidades, duração da primeira remissão e estádio na recidiva.[131]

A terapia de resgate com um esquema quimioterápico à base de rituximabe ou rituximabe isolado é a abordagem preferida para a maioria dos pacientes com LHPLN refratário ou recidivante. A observação pode ser considerada para pacientes assintomáticos como abordagem inicial.[33] O TACT pode ser considerado para pacientes com doença agressiva.

Não se sabe ao certo qual é o esquema ideal de quimioterapia de resgate, mas os seguintes esquemas à base de rituximabe podem ser considerados se não tiverem sido utilizados anteriormente:[33]

  • R-ABVD

  • R-CHOP

  • R-CVbP

  • R-DHAP (rituximabe, dexametasona, citarabina, cisplatina)

  • R-ICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina, etoposídeo)

  • R-IGEV (rituximabe, ifosfamida, gencitabina, vinorelbina)

  • Rituximabe associado a bendamustina.

O rituximabe isolado pode ser considerado para pacientes que recidivam com doença em estágio limitado e baixo volume tumoral.[33][140]

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