Malária

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A malária deve sempre ser tratada junto com um especialista em doenças infecciosas. As diretrizes locais geralmente apresentam os detalhes de contato para o aconselhamento. A maioria das diretrizes é semelhante, mas elas podem variar em certo grau dependendo de quais medicamentos estão licenciados ou disponíveis. A seção a seguir baseia-se predominantemente nas diretrizes dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA, bem como da Organização Mundial da Saúde (OMS).[49][102]

Visão geral do manejo

O tratamento dependerá da espécie infecciosa, da aparência do esfregaço (% de parasitemia, presença de esquizontes) e do estado clínico do paciente.

Deve-se considerar a provável suscetibilidade do parasita ao tratamento administrado, com base na epidemiologia relacionada à área geográfica na qual a infecção foi adquirida.
O tratamento específico para a malária não deve ser administrado até que a infecção tenha sido confirmada, salvo em circunstâncias especiais.
Consequentemente, o objetivo da terapia é erradicar a infecção, reduzir o risco de complicações reduzindo a carga parasitária o mais rapidamente possível; e, em áreas endêmicas, evitar a seleção de resistência pelo uso de vários agentes.

Derivados de artemisinina, como artesunato e arteméter, são extratos da planta qinghao (Artemisia annua). Eles têm um efeito terapêutico de início rápido, eliminando os parasitas do sangue, e atualmente são os medicamentos antimaláricos mais eficazes de que se tem conhecimento. Para evitar a recrudescência tardia e o surgimento de resistência, eles devem ser usados juntamente com outro medicamento;[103] a monoterapia oral não é recomendada.[104]

As terapias combinadas à base de artemisinina (TCAs) também reduzem a presença de gametócitos, diminuindo assim o risco de transmissão, um fator importante nas regiões endêmicas.[105]
Há evidências de que são seguras e eficazes para a malária não complicada em áreas endêmicas, em gestantes e não gestantes, e em viajantes não imunes.[106][107]
Também há fortes evidências que dão suporte ao uso de artesunato intravenoso em vez de quinina intravenosa no caso de malária grave.[49] [ ]
Há relatos de hemólise grave, muitas vezes tardia, em pessoas que retornaram de viagem tratadas com artemisininas.[108][109][110] Com base nesses achados, os centros europeus sugerem que se monitore os níveis de hemoglobina por 4 semanas em pacientes tratados com artesunato intravenoso.[111]

A malária por Plasmodium falciparum é potencialmente fatal se não for tratada imediatamente, já que podem se desenvolver complicações com risco de vida em pacientes que inicialmente pareciam bem, e mesmo uma pequena demora aumenta a morbidade e a mortalidade.[39] Esse é o caso especialmente em alguns grupos de risco, incluindo viajantes não imunes, gestantes, crianças e idosos.[16][40][41]

A maioria das autoridades recomenda que os viajantes com malária por P falciparum sejam hospitalizados para tratamento.
Vários estudos observacionais realizados em centros de interesse especial sugerem que a malária falciparum pode ser tratada de forma ambulatorial, embora os critérios específicos para o tratamento ambulatorial seguro em um ambiente não especializado não estejam claros.[112][113][114][115]
Quando há planejamento para um tratamento ambulatorial, sugere-se uma análise diária com microscopia de lâmina.[111]

Os pacientes com malária não complicada podem ser tratados de maneira efetiva com terapia antimalárica oral, mas recomenda-se a terapia parenteral quando há sinais de malária grave ou quando o paciente não tolera a terapia oral. Os cuidados de suporte são aspectos importantes da terapia e, muitas vezes, é necessário um período em uma unidade de terapia intensiva nos casos de malária grave.

A malária não relacionada a falciparum, causada por Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae ou Plasmodium knowlesi, raramente representa risco à vida e, geralmente, pode ser tratada de forma ambulatorial, salvo na presença de comorbidades ou se a densidade parasitária for alta (P knowlesi). Na infecção por P vivax ou P ovale, devem-se verificar os níveis de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), já que uma terapia com primaquina ou tafenoquina será necessária para erradicar as formas hipnozoítas, e pode ocorrer hemólise nos pacientes com deficiência de G6PD.

Se a espécie não for identificada, o paciente deverá ser tratado como para infecção por P falciparum.[102]

Abordagem geral ao tratamento da malária grave

A malária grave é quase sempre causada pela infecção por falciparum. No entanto, a infecção não falciparum grave também é possível. Os pacientes serão classificados como tendo malária grave se atenderem a determinados critérios.[49] Consulte a seção Critérios para obter mais informações. O tratamento da malária grave é o mesmo, independentemente da espécie.[102]

Os pacientes com a doença grave devem ser tratados agressivamente com terapia antimalárica parenteral e transferidos para a unidade de terapia intensiva para monitoramento e suporte intensivos.[38]

A terapia parenteral evita a baixa absorção e reduz a carga parasitária da forma mais rápida possível.
A exsanguineotransfusão para uma parasitemia muito alta é controversa e não é amplamente recomendada.
Atrasos na terapia antimalárica podem aumentar a morbidade e a mortalidade.[39]
Esquemas antimaláricos parenterais específicos são detalhados abaixo.

A terapia de suporte é vital e tem por objetivo corrigir as complicações mencionadas. Isso inclui um manejo hídrico cuidadoso, muitas vezes com suporte renal, proteção das vias aéreas, controle de convulsões e transfusão de hemoderivados. A hipoglicemia pode piorar por hiperinsulinemia induzida pela quinina, por isso deve ser monitorada rigorosamente.

Infecção por P falciparum não complicada: não gestante

A resistência à cloroquina é disseminada na maioria das regiões do mundo. Por isso, recomenda-se um destes esquemas orais respaldados pelo CDC ou pela OMS em regiões resistentes à cloroquina:[49][102]

TCA por 3 dias; a disponibilidade varia, mas os seguintes esquemas são recomendados:
- arteméter/lumefantrina
- di-hidroartemisinina (conhecida também como artenimol) associada a piperaquina [ ]
- artesunato associado a mefloquina [ ]
- artesunato associado a amodiaquina
- artesunato associado a sulfadoxina/pirimetamina
- artesunato associado a pironaridina
quinina (por 3-7 dias, dependendo da localização) associada a 1 dos seguintes: doxiciclina ou tetraciclina ou clindamicina (por 7 dias)
atovaquona/proguanil (por 3 dias)
mefloquina (2 doses)

Os esquemas à base de mefloquina só deverão ser usados se outras opções não estiverem disponíveis em função de uma taxa maior de efeitos adversos e preocupações sobre complicações neuropsiquiátricas permanentes ou de maior duração.[116] A disponibilidade de medicamentos difere entre as regiões, e a escolha do esquema deve levar em consideração a disponibilidade local (por exemplo, o proguanil não está mais disponível no Reino Unido).

O CDC recomenda o tratamento com cloroquina (preferível) ou hidroxicloroquina em regiões sensíveis à cloroquina.[102] A OMS também recomenda a TCA como opção.[49] Não há relatos clínicos significativos de resistência à cloroquina em infecções adquiridas em partes da América Central (oeste do Canal do Panamá), Haiti e República Dominicana e em algumas partes do Oriente Médio.

Evidência para esquemas

Embora a OMS recomende igualmente as opções de terapia combinada à base de artemisinina (TCA) acima, há evidências de estudos na África de que a di-hidroartemisinina associada a piperaquina reduz as taxas globais de falha de tratamento em comparação com arteméter/lumefantrina, apesar de as taxas serem geralmente baixas (isto é, <5%).[117] [ ] Resistência a di-hidroartemisinina associada a piperaquina foi relatada no sudeste da Ásia e leste da África.[118][119] O prolongamento do intervalo QTc e a taquicardia são efeitos adversos frequentes associados ao uso de combinações que contêm piperaquina, e esses medicamentos são contraindicados em pacientes com história (ou história familiar) de morte súbita cardíaca. No entanto, uma grande revisão sistemática constatou serem muito raros casos de morte súbita inexplicável causada por taquiarritmia relacionada a repolarização após o tratamento com um ciclo padrão de 3 dias de di-hidroartemisinina associada a piperaquina, e o risco não é maior que a taxa inicial de mortes súbitas cardíacas na população geral com idade <35 anos.[120]
Além disso, uma análise retrospectiva comparativa realizada na Suécia revelou uma alta taxa de falhas de tratamento tardio sintomático com arteméter/lumefantrina em adultos não imunes, especialmente homens. Descobriu-se que a eficácia desse medicamento é de 94.7%, em comparação com 99.5% para outros esquemas orais neste estudo.[121] Um caso de fracasso do tratamento com arteméter/lumefantrina foi relatado em um paciente de Uganda no Reino Unido; a presença de mutações em pfk13 foi documentada.[122]
Uma revisão Cochrane de cinco ensaios clínicos randomizados e controlados, realizados com 5711 participantes em toda a África e Ásia, constatou que a pironaridina/artesunato foi tão eficaz ou melhor que as TCAs existentes para os casos de malária por P falciparum não complicada, com uma taxa de falha inferior a 5% aos dias 28 e 42.[123] [ ]
Uma revisão Cochrane constatou que a atovaquona/proguanil é eficaz contra malária causada por P falciparum não complicada, mas o fracasso do tratamento ultrapassou 5% em alguns estudos.[124]

Primaquina (áreas de baixa transmissão)

Nas áreas de baixa transmissão, a OMS recomenda administrar uma dose única baixa de primaquina com TCA para reduzir a transmissão a todos os pacientes com malária por P falciparum parasitologicamente confirmada, com a exceção de gestantes, bebês <1 mês de idade e lactantes aleitando bebês <1 mês. A testagem para deficiência de G6PD não é necessária nesses pacientes.[49] Esse esquema foi pensado para reduzir rapidamente a infectividade e o número de gametócitos disponíveis aos mosquitos, e no nível populacional é um componente útil dos programas de pré-eliminação ou eliminação.
Um estudo revelou que uma dose única baixa de primaquina, quando usada como gametocitocídico, tinha pouca probabilidade de causar uma toxicidade grave, mesmo em pacientes com deficiência de G6PD.[125] Uma revisão Cochrane revelou que uma baixa dose única de primaquina (adicionada à TCA) é tão eficaz quanto doses mais altas e reduz a infecciosidade das pessoas aos mosquitos nos dias 3-4 e 8. [ ] Não houve evidências de aumento da hemólise nessa dose; porém, deve-se observar que pouquíssimos pacientes com deficiência de G6PD foram incluídos nos ensaios clínicos. Não está claro se isso reduziria a transmissão da malária nas comunidades.[126]

Infecção por P falciparum (ou qualquer outra espécie) complicada: não gestante

A malária grave é uma emergência médica. Deve-se considerar a internação em uma unidade de terapia intensiva. Os pacientes com hiperparasitemia, icterícia, anemia e comprometimento renal não requerem necessariamente um tratamento intensivo, porém essas características geralmente estão associadas a outras complicações. Alguns pacientes podem ser tratados em uma ala especializada ou unidade de alta dependência de cuidados. A decisão de internar na unidade de terapia intensiva deve ser discutida com um especialista em doenças infecciosas. O tratamento da malária grave é o mesmo, independentemente da espécie.[102]

Esquema recomendado para doença grave

Deve-se administrar artesunato parenteral (intramuscular ou intravenoso) até que o paciente seja capaz de receber um tratamento oral (mas pelo menos por 24 horas) e a parasitemia tenha caído para <1% (geralmente sugerem-se 3 doses, no mínimo), seguido por um esquema oral adequado (por exemplo, TCA; atovaquona-proguanil; quinina associada a doxiciclina ou clindamicina).[49][102] Geralmente, a mefloquina não é recomendada para o tratamento de acompanhamento da malária grave devido ao aumento do risco de síndrome neurológica pós-malária.
O artesunato intravenoso é o tratamento de primeira linha recomendado nos EUA, pois o tratamento de primeira linha anterior, com quinidina intravenosa, foi descontinuado. O artesunato intravenoso foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA e está comercialmente disponível.[127] CDC: how to acquire IV artesunate in the United States Opens in new window

Esquemas alternativos se o esquema preferível não estiver disponível

A OMS recomenda arteméter por via intramuscular em preferência à quinina se o artesunato parenteral não estiver disponível.[49] [ ]

Em áreas onde o artesunato parenteral não está disponível, uma dose única de artesunato retal pode ser considerada nas crianças <6 anos de idade para tratamento pré-encaminhamento, mas a criança deve ser encaminhada imediatamente a um serviço adequado para receber cuidados adicionais. O artesunato retal não é recomendado nas crianças mais velhas e nos adultos.[128]

Uma revisão Cochrane constatou que o arteméter é mais eficaz que a quinina em crianças e adultos com malária grave, e é inferior ao artesunato nos adultos. Assim, essa revisão está em conformidade com as atuais recomendações da OMS.[129]

Nas áreas de baixa transmissão, a OMS recomenda administrar uma dose única baixa de primaquina com TCA para reduzir a transmissão a todos os pacientes com malária por P falciparum parasitologicamente confirmada, com a exceção de gestantes, bebês <1 mês de idade e lactantes aleitando bebês <1 mês.[49]

Infecção por plasmódio não falciparum: não gestante

A maioria das infecções não falciparum não é complicada.

A infecção por P malariae, P ovale ou P knowlesi deve ser tratada com cloroquina oral (preferencial) ou hidroxicloroquina oral, pois não há evidências disseminadas de resistência à cloroquina relatadas nessas espécies. A TCA é uma alternativa adequada. O tratamento do P vivax depende se ele é sensível ou resistente à cloroquina.[49][102]

O P knowlesi, que é encontrado em partes do Sudeste Asiático, se reproduz a cada 24 horas; por isso, é essencial um diagnóstico rápido e o tratamento imediato da infecção.[130] A hospitalização deve ser considerada em pacientes com infecção por P knowlesi para monitorar a resposta clínica e a parasitemia devido ao risco de complicações.[102]

Falha de tratamento (ou profilática) com a cloroquina para malária por P vivax foi observada em pelo menos 24 países, particularmente na Indonésia e em Papua Nova-Guiné.[131] Os pacientes que não responderem ao tratamento padrão com cloroquina (ou que estão em regiões resistentes à cloroquina) devem usar um dos seguintes esquemas orais alternativos:[49][102]

TCA [ ] [ ]
Quinina associada a 1 dos seguintes: doxiciclina ou tetraciclina ou clindamicina (por 7 dias)
atovaquona/proguanil (por 3 dias)
Mefloquina (se não houver outra opção)

Infecção por plasmódio não falciparum: tratamento antirrecidivante

O tratamento da fase aguda da malária por Pvivax e P ovale deve ser seguido de terapia anti-recidiva para eliminar as formas latentes de hipnozoítas no fígado. As opções de tratamento incluem a primaquina ou a tafenoquina. A tafenoquina tem uma meia-vida e uma duração de ação mais longas, em comparação com a primaquina, e tem a vantagem da administração em dose única.[49][102]

Primaquina

A primaquina é recomendada para a prevenção da recidiva em pacientes com malária por P vivax ou P ovale não complicada.[49][102] É recomendado para todas as crianças e adultos, exceto gestantes, lactentes <1 mês de idade, mulheres que amamentam lactentes <1 mês de idade e pessoas com deficiência de G6PD.[49][102]
A primaquina pode ser usada em combinação com qualquer medicamento recomendado para o tratamento da fase aguda da infecção.[49][102]
O ciclo de tratamento recomendado é de 7-14 dias, dependendo da dose e do esquema selecionado. A atividade hipnozoiticida da primaquina é predominantemente uma função da dose total administrada. Uma revisão Cochrane não encontrou diferença na eficácia entre o ciclo de 7 dias com dose mais alta e o ciclo de 14 dias com dose padrão em pacientes com G6PD normal.[132]
Uma dose total mais alta é recomendada na África, Sudeste Asiático e Oceania; uma dose total mais baixa pode ser usada em áreas do subcontinente indiano e nas Américas.[49]
O efeito adverso mais comum é irritação gastrointestinal, o qual pode ser minimizado se administrado com alimentos.
A determinação do status da G6PD pelo uso de um teste adequado é necessária para orientar a administração segura da primaquina.[49][102]

Tafenoquina

A tafenoquina é recomendada como alternativa à primaquina para a prevenção da recidiva. Enquanto o CDC recomenda o uso para malária por P vivax ou P ovale, a OMS atualmente só recomenda o uso em pacientes com malária por P vivax na América do Sul. O ciclo de tratamento recomendado é uma dose única.[49][102]
A tafenoquina só é recomendada para uso em pacientes que estiverem recebendo tratamento com cloroquina (ou hidroxicloroquina) para o tratamento da fase aguda da infecção. Ela não é recomendada para pacientes que estiverem recebendo TCA.[49][102]
O CDC recomenda o uso em adolescentes ≥16 anos de idade e adultos, enquanto a OMS recomenda o uso em crianças ≥2 anos de idade. Ela não é recomendada em gestantes ou lactantes.[49][102]
A marca específica de tafenoquina recomendada para o tratamento anti-recidiva nos EUA é a Krintafel® (a marca Arakoda® só está licenciada para a quimioprofilaxia da malária).[102] A tafenoquina ainda não foi aprovada para uso na Europa.
Um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo não encontrou nenhum benefício clinicamente significativo com uma dose única de tafenoquina coadministrada com di-hidroartemisinina/piperaquina em comparação com di-hidroartemisinina/piperaquina isoladamente para a cura radical da infecção por P vivax.[133] Entretanto, o tratamento combinado com cloroquina foi considerado melhor do que a cloroquina isolada para infecção recorrente por P vivax.[134]
A tafenoquina foi associada a metemoglobinemia, efeitos adversos psiquiátricos e reações de hipersensibilidade. Por causa da meia-vida longa, os efeitos adversos podem demorar a se manifestar no início e/ou ter uma duração prolongada. Ela não deve ser usada em pacientes com uma história de transtorno psicótico.
A determinação qualitativa ou semiquantitativa da atividade de G6PD é necessária antes da administração da tafenoquina.[49][102]

Uma revisão Cochrane encontrou evidências de certeza moderada de que uma única dose de tafenoquina previne recidivas de malária por P vivax em adultos, em comparação com o tratamento sem anti-hipnozoíto, e de que, provavelmente, há pouca ou nenhuma diferença entre a tafenoquina e a primaquina na prevenção das recidivas.[135]

Os pacientes com deficiência de G6PD de quem não se espera que tolerem nenhum dos medicamentos devem continuar com a profilaxia semanal com cloroquina por um ano a partir da infecção aguda.[102]

Teste para deficiência de G6PD

A primaquina e a tafenoquina podem causar anemia hemolítica nos pacientes com deficiência de G6PD; por isso, os pacientes devem ser examinados antes de iniciarem a terapia. O status da G6PD dos pacientes deve ser usado para orientar a administração do medicamento para a prevenção de recidiva.[49]

Existem mais de 180 diferentes variantes genéticas de G6PD comumente encontradas nas áreas tropicais, com frequências genéticas variando entre 3% e 30%.[125] A extensão da hemólise depende do grau de deficiência de G6PD, bem como da dose e duração da exposição. Duas das variantes mais prevalentes de G6PD são a variante mediterrânea (encontrada na Europa, no oeste e no centro da Ásia e no norte da Índia), associada com as deficiências mais profundas, e a variante africana A (encontrada na África Subsaariana e em afro-americanos), associada a deficiências mais leves.[125]
A OMS recomenda os seguintes testes para informar a administração de esquemas de tratamento específicos para prevenir a recidiva de malária por P vivax e P ovale.[49]
- Pré-testes qualitativos em pacientes com G6PD: os pacientes sem deficiência de G6PD podem receber o ciclo de 7 dias com dose mais baixa (3.5 mg/kg de dose total) ou o ciclo de 14 dias com dose padrão (7 mg/kg de dose total) de primaquina.
- Pré-testes semiquantitativos em pacientes com G6PD: apenas aqueles com ≥70% de atividade de G6PD devem receber o ciclo de 7 dias com dose mais alta (7 mg/kg de dose total) da primaquina, ou a dose única de tafenoquina. Outros esquemas de primaquina são recomendados para pacientes com >30% a <70% de atividade de G6PD (ou seja, o ciclo de 14 dias com dose padrão ou o ciclo de 7 dias com dose mais baixa).
Esquemas de cura radical com primaquina foram usados em pacientes com malária por P vivaz e variantes leves de G6PD. Como a hemólise é autolimitada, a reticulocitose após cada dose compensa a hemólise e a população de eritrócitos progressivamente mais jovem torna-se cada vez mais resistente aos efeitos hemolíticos do medicamento. Atualmente os esquemas de cura radical com primaquina são recomendados apenas em pacientes com malária por P vivax ou P ovale. No entanto, há novas evidências de que eles podem ser efetivos em pacientes que apresentam malária por P falciparum não complicada nas áreas de circulação de ambas as espécies. Em um ensaio clínico randomizado e aberto, a primaquina em doses altas e ciclo curto reduziu em cinco vezes o risco de parasitemia por P vivax subsequente dentro de 63 dias.[136]
A primaquina e a tafenoquina não devem ser usadas na gestação caso ocorra deficiência de G6PD não detectada no feto, o que pode resultar em hemólise.[49][137]

Visão geral do manejo na gestação

O tratamento da malária na gestação deve ser manejado junto com um especialista em doenças infecciosas.

As gestantes têm maior risco de malária grave, anemia e óbito. Os eritrócitos infectados ficam bloqueados na placenta, abalando a troca nutricional entre a mãe e o feto. Os efeitos adversos sobre o desfecho fetal incluem aumento do risco de aborto, natimortos e baixo peso ao nascer.[138][139][140]
Gestantes com desnutrição (definida como perímetro braquial baixo ou índice de massa corporal baixo) e malária parecem apresentar maior risco de ter um bebê com baixo peso ao nascer em comparação com mulheres bem nutridas e não infectadas; no entanto, não se constatou nenhuma relação sinérgica entre a malária e a desnutrição, o que sugere que estes dois fatores agem de forma independente ao influenciar o crescimento fetal.[141]

Não existem informações suficientes sobre segurança, eficácia e farmacocinética da maioria dos agentes antimaláricos na gestação, particularmente usados no primeiro trimestre.[49][102]

Alguns medicamentos considerados seguros para uso na gravidez incluem TCA, quinina (ou quinidina), clindamicina, cloroquina e hidroxicloroquina.
A primaquina e a tafenoquina devem ser evitadas devido ao risco de hemólise como resultado de uma deficiência de G6PD não detectada no feto.[142]
Atovaquona-proguanil não são recomendadas para uso devido à falta de dados quanto à segurança na gestação.
As tetraciclinas não são recomendadas na gestação.
Embora o CDC recomende que as gestantes de qualquer idade gestacional sejam tratadas com mefloquina, a OMS recomenda a mefloquina apenas no segundo e terceiro trimestres, em conjunto com um derivado da artemisinina.

A escolha do esquema depende do trimestre da gestação e de a infecção ser complicada ou não complicada.

Infecção não complicada: gestante

O CDC recomenda as seguintes opções para infecção não complicada, independente da espécie, em todos os trimestres da gestação:[102]
- Resistente a cloroquina: arteméter/lumefantrina; quinina associada a clindamicina; ou mefloquina (se não houver outras opções devido a preocupações relativas a complicações neuropsiquiátricas duradouras ou permanentes).
- Sensível a cloroquina: cloroquina ou hidroxicloroquina (ou uma das opções para resistência a cloroquina se esses medicamentos não estiverem disponíveis).
A OMS recomenda TCA em todos os trimestres da gestação, independente da espécie.[49]
- Evidências de baixa certeza sugerem que a TCA pode ser usada para tratar a malária por falciparum não complicada no primeiro trimestre de gestação. A OMS recomenda fortemente arteméter/lumefantrina. Não há evidências suficientes para se recomendar o uso rotineiro de outra TCA no primeiro trimestre. No entanto, o artesunato associado a amodiaquina, artesunato associado a mefloquina ou a di-hidroartemisinina associada a piperaquina podem ser considerados se o arteméter/lumefantrina não for recomendado ou não estiver disponível. Não há dados relativos ao artesunato associado à pironaridina. A TCA contendo sulfadoxina/pirimetamina é contraindicada no primeiro trimestre.[49][143]
- Evidências atuais sugerem que a TCA também pode ser usada com segurança para tratar malária não complicada por falciparum no segundo e terceiro trimestres da gestação.[49][144][145][146][147]
- A experiência com derivados da artemisinina no segundo e terceiro trimestres são tranquilizadoras, sem efeitos adversos relatados em mães ou bebês.[148][149][150][151] Em particular, a di-hidroartemisinina associada à piperaquina e o arteméter/lumefantrina têm melhores perfis de segurança e de efeitos colaterais em comparação com outras TCAs. A di-hidroartemisinina associada à piperaquina também foi usada em cenários de ensaios como tratamento preventivo intermitente em gestantes, de acordo com a política da OMS para ambientes de alta transmissão, com excelentes perfis de eficácia e segurança.
- A dosagem mais efetiva de combinações de TCA na gestação permanece incerta. As concentrações medicamentosas totais mais baixas de TCA são alcançadas em comparação com não gestantes e uma eficácia mais baixa foi relatada em alguns cenários.[139] O volume de distribuição elevado e outras alterações fisiológicas que ocorrem na gestação alteram o metabolismo medicamentoso, criando a necessidade de estudos farmacocinéticos prospectivos para melhorar o tratamento.
As pacientes com infecção por P vivax ou P ovale devem ser mantidas em profilaxia com cloroquina uma vez por semana após o parto.[49]

Infecção complicada: gestante

As gestantes com a doença grave devem ser transferidas para a unidade de terapia intensiva para monitoramento e suporte intensivos.[38]

A malária grave deve ser inicialmente tratada de maneira agressiva com terapia parenteral. O artesunato parenteral é o tratamento de primeira escolha para a malária grave em todos os trimestres da gestação.[49][102] Um esquema de acompanhamento oral adequado poderá, então, ser usado. A OMS recomenda arteméter por via intramuscular se o artesunato parenteral não estiver disponível.[49]

Malária por falciparum recorrente

A recorrência de malária por P falciparum pode decorrer de fracasso do tratamento ou reinfecção. O fracasso do tratamento pode decorrer de resistência ao medicamento ou exposição a tratamento inadequado (por exemplo, dose de vômito, dose abaixo do ideal, baixa adesão). O fracasso do tratamento deve ter confirmação parasitológica, com microscopia ou testes diagnósticos rápidos baseados em lactato desidrogenase (LDH), se possível. A recorrência de febre e parasitemia em até 28 dias após o tratamento costuma decorrer de fracasso do tratamento, e uma TCA alternativa conhecida por ser eficaz na região é recomendada. A recorrência após 28 dias pode ser decorrente de fracasso do tratamento ou nova infecção, e uma TCA de primeira linha é recomendada. No entanto, o reuso de mefloquina em até 60 dias após o primeiro tratamento é associado a um aumento do risco de eventos neuropsiquiátricos, e um esquema que não contém mefloquina deve ser usado.[49] A repetição de tratamento com a mesma TCA mostrou eficácia semelhante a uma TCA alternativa ou quinina associada a clindamicina em um ensaio clínico randomizado e controlado de fase III.[152]

Um especialista deve ser consultado para orientação sobre o tratamento desses pacientes.

Resistência a artemisinina e fracasso da TCA

A resistência clínica à artemisinina é definida como um retardo na eliminação do parasita após o tratamento com uma TCA. Isso não causa, necessariamente, o fracasso do tratamento, a menos que haja resistência ao medicamento parceiro na combinação. Mutações no PfKelch13 (K13) estão associadas com resistência à artemisinina, e sua detecção é usada como ferramenta de vigilância no mundo todo.[153]

A resistência à artemisinina surgiu em todos os países da sub-região do Grande Mekong e, mais recentemente, em Ruanda e Uganda. As mutações no gene K13 estão surgindo e se disseminando na parte oriental da África Subsaariana. Parasitas com mutações no gene K13 foram detectados em vários países, incluindo Eritreia, Ruanda, Uganda, Etiópia, Somália, Sudão do Sul, Sudão e República Unida da Tanzânia. Mutações no gene K13 foram descritas em parasitas na Guiana e em Papua Nova Guiné. No entanto, as evidências atuais sugerem que a resistência à artemisinina não se estabeleceu nesses países. A resistência à piperaquina é generalizada em grande parte do Sudeste Asiático, associada ao número de cópias da plasmepsina II/III e às mutações no transportador de resistência à cloroquina (pfcrt) do P falciparum. Até o momento não foi identificado um marcador molecular para a resistência à lumefantrina, embora haja uma fraca associação entre a redução da eficácia do artemeter/lumefantrina e o número de cópias do gene da multirresistência 1 (pfmdr1) no P falciparum. As estratégias em avaliação para mitigar a ameaça de resistência à artemisinina incluem várias terapias de primeira linha e esquemas triplos de TCA.

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