Exenatida
Agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1). Uma revisão Cochrane concluiu que a exenatida pode melhorar o comprometimento motor de pessoas com doença de Parkinson, e esse efeito pode persistir além do período de tratamento. A eficácia da exenatida para melhorar a qualidade de vida relacionada à saúde, atividades da vida diária, desfechos não motores e resultados psicológicos não é clara.[175]Mulvaney CA, Duarte GS, Handley J, et al. GLP-1 receptor agonists for Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jul 23;(7):CD012990.
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012990.pub2/full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32700772?tool=bestpractice.com
Estimulação magnética transcraniana
A estimulação cerebral não invasiva por estimulação transcraniana por corrente contínua repetitiva (EMTr) modula a excitabilidade cortical aplicando uma corrente direta ao crânio. Alguns benefícios de curto prazo da EMTr no desempenho da caminhada (incluindo o congelamento da marcha) e depressão em pacientes com doença de Parkinson foram relatados, mas as evidências são ambíguas e estudos adicionais são necessários.[176]Xie YJ, Gao Q, He CQ, et al. Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on gait and freezing of gait in Parkinson disease: a systematic review and meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil. 2020 Jan;101(1):130-40.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31465758?tool=bestpractice.com
[177]Nascimento LR, do Carmo WA, de Oliveira GP, et al. Transcranial direct current stimulation provides no clinically important benefits over walking training for improving walking in Parkinson's disease: a systematic review. J Physiother. 2021 Jul;67(3):190-6.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1836955321000461
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34147400?tool=bestpractice.com
[178]Chen J, He P, Zhang Y, et al. Non-pharmacological treatment for Parkinson disease patients with depression: a meta-analysis of repetitive transcranial magnetic stimulation and cognitive-behavioral treatment. Int J Neurosci. 2021 Apr;131(4):411-24.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32253965?tool=bestpractice.com
[179]Nardone R, Versace V, Brigo F, et al. Transcranial magnetic stimulation and gait disturbances in Parkinson's disease: a systematic review. Neurophysiol Clin. 2020 Jul;50(3):213-25.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32620273?tool=bestpractice.com
[180]Lench DH, DeVries W, Kearney-Ramos TE, et al. Paired inhibitory stimulation and gait training modulates supplemental motor area connectivity in freezing of gait. Parkinsonism Relat Disord. 2021 Jul;88:28-33.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8485722
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34102418?tool=bestpractice.com
Terapia baseada em tecidos/células
O TRANSEURO, um estudo colaborativo multicêntrico para o tratamento da doença de Parkinson, tem três objetivos principais: demonstrar que a reposição dopaminérgica celular pode ser melhorada mediante atenção cuidadosa à preparação do tecido e à aplicação, seleção de pacientes e tratamento imunossupressor; mostrar que a reposição dopaminérgica celular pode ser clinicamente eficaz; e desenvolver um protocolo que possa servir de modelo para todos os futuros ensaios clínicos no campo da terapia celular, inclusive terapias à base de células-tronco.[181]Moore SF, Guzman NV, Mason SL, et al. Which patients with Parkinson's disease participate in clinical trials? One centre's experiences with a new cell based therapy trial (TRANSEURO). J Parkinsons Dis. 2014;4(4):671-6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25170676?tool=bestpractice.com
TRANSEURO
Opens in new window Um estudo envolvendo enxerto de tecido fetal no cérebro de pacientes com doença de Parkinson (para ajudar a repor e reconstruir a dopamina perdida) está em andamento, e um ensaio clínico usando neuroblastos dopaminérgicos derivados de células embrionárias está planejado.[182]ClinicalTrials.gov. TRANSEURO open label transplant study in Parkinson's disease (TRANSEURO). NCT01898390. Apr 2019 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01898390
Também está em andamento um pequeno estudo experimental sobre a terapia de transplante celular com base em células-tronco neuronais humanas.[183]ClinicalTrials.gov. A study to evaluate the safety of neural stem cells in patients with Parkinson's disease. NCT02452723. Apr 2019 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02452723
A ISC hpNSc, uma terapia celular composta por células-tronco neurais partenogenéticas humanas (hpNSc), é injetada intracerebralmente no corpo estriado e na substância negra de pacientes com doença de Parkinson (DP). O principal objetivo do estudo é avaliar a segurança do transplante celular.[184]Barker RA; TRANSEURO consortium. Designing stem-cell-based dopamine cell replacement trials for Parkinson's disease. Nat Med. 2019 Jul;25(7):1045-53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31263283?tool=bestpractice.com
Terapia gênica
Algumas terapias gênicas experimentais para doença de Parkinson foram investigadas, mas mostraram eficácia limitada nos primeiros ensaios clínicos. Um grande desafio é a visualização em tempo real da entrega do vetor, o que limita a otimização da distribuição; uma técnica que está sendo avaliada é a infusão intraoperatória guiada por RNM.[185]Richardson RM, Bankiewicz KS, Christine CW, et al. Data-driven evolution of neurosurgical gene therapy delivery in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Nov;91(11):1210-8.
https://jnnp.bmj.com/content/91/11/1210
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32732384?tool=bestpractice.com
[186]Christine CW, Richardson RM, Van Laar AD, et al. Safety of AADC gene therapy for moderately advanced Parkinson disease: three-year outcomes from the PD-1101 Trial. Neurology. 2022 Jan 4;98(1):e40-50.
https://n.neurology.org/content/98/1/e40
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34649873?tool=bestpractice.com
Imunoterapia direcionada à alfa-sinucleína
O acúmulo de formas tóxicas de alfa-sinucleína está implicado na morte neuronal na doença de Parkinson. Ter essa proteína como alvo de imunização ou terapia baseada em anticorpos por meio de uma vacina é interessante, mas questões relacionadas à especificidade do direcionamento de formas tóxicas de alfa-sinucleína devem ser abordadas.[187]Jankovic J, Goodman I, Safirstein B, et al. Safety and tolerability of multiple ascending doses of PRX002/RG7935, an anti-alpha-synuclein monoclonal antibody, in patients with Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018 Oct 1;75(10):1206-14.
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2685097
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29913017?tool=bestpractice.com
[188]Pagano G, Boess FG, Taylor KI, et al; PASADENA Investigators; Prasinezumab Study Group. A phase II study to evaluate the safety and efficacy of prasinezumab in early Parkinson's disease (PASADENA): rationale, design, and baseline data. Front Neurol. 2021 Oct 1;12:705407.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2021.705407/full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34659081?tool=bestpractice.com
Ensaios clínicos de cinpanemabe e prasinezumabe (anticorpos monoclonais derivados de humanos direcionados à alfa-sinucleína) falharam em demonstrar eficácia na prevenção da progressão da doença em pacientes com doença de Parkinson precoce.[189]Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, et al; SPARK Investigators. Trial of cinpanemab in early Parkinson's disease. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):408-20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35921450?tool=bestpractice.com
[190]Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera J, et al; PASADENA Investigators; Prasinezumab Study Group. Trial of prasinezumab in early-stage Parkinson's disease. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):421-32.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35921451?tool=bestpractice.com
Dipraglurante
O dipraglurante, um modulador dos receptores de glutamato, recebeu designação de medicamento órfão pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento da discinesia induzida pela levodopa na doença de Parkinson.[191]Tison F, Keywood C, Wakefield M, et al. A phase 2A trial of the novel mGluR5-negative allosteric modulator dipraglurant for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease. Mov Disord. 2016 Sep;31(9):1373-80.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27214664?tool=bestpractice.com
Um ensaio clínico de fase 2/3 está em andamento.[192]Addex Therapeutics. Dipraglurant-IR for PD-LID. 2022 [internet publication].
https://www.addextherapeutics.com/en/pipeline/researches/dipraglurant-pd-lid
Novas formulações de apomorfina
A apomorfina pode ser administrada por infusão contínua em alguns países.[163]Deuschl G, Antonini A, Costa J, et al. European Academy of Neurology/Movement Disorder Society - European Section guideline on the treatment of Parkinson's disease: I. Invasive therapies. Eur J Neurol. 2022 Sep;29(9):2580-95.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.15386
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35791766?tool=bestpractice.com
A administração intranasal de apomorfina está sendo pesquisada.
K0706
O K0706 é um inibidor de tirosina quinase que demonstrou ter atividade neuroprotetora em um modelo animal. Um estudo de fase 2 está em andamento para investigar a segurança e a eficácia de K0706 em pacientes com doença de Parkinson precoce que ainda não iniciaram a terapia dopaminérgica.[193]ClinicalTrials.gov. PROSEEK: a phase 2 study in early Parkinson's disease patients evaluating the safety and efficacy of abl tyrosine kinase inhibition using K0706. NCT03655236. Nov 2022 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03655236
Exercício de alta intensidade na doença de Parkinson precoce
Os efeitos de 12 meses de exercícios de resistência de alta intensidade em esteira nas mudanças no escore da Parte III da Escala de Classificação da Doença de Parkinson Unificada da Movement Disorder Society (MDS-UPDRS) entre pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial que ainda não iniciaram a terapia dopaminérgica estão sendo investigados em um estudo randomizado de fase 3.[194]ClinicalTrials.gov. Study in Parkinson disease of exercise (SPARX3). NCT04284436. Oct 2022 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04284436