Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

Inicial

doença aguda grave

1ª linha – corticosteroide em altas doses

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Inicial
|
doença aguda grave
1ª linha – 

corticosteroide em altas doses

A American Association for the Study of Liver Diseases e a European Association of the Study of the Liver definem a hepatite autoimune aguda grave como pacientes que apresentam icterícia, razão normalizada internacional >1.5 a <2, sem encefalopatia e sem doença hepática previamente reconhecida.[1][26]

Pacientes com hepatite autoimune aguda grave devem ser tratados com altas doses de corticosteroides o mais cedo possível.[26] Se não houver melhora em 7 a 14 dias, o paciente deve ser avaliado para transplante de fígado de emergência.[1][26]

Opções primárias

succinato sódico de metilprednisolona: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

prednisolona: 60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

prednisona: 60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

Considerar – transplante de fígado

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Inicial
|
doença aguda grave
Considerar – 

transplante de fígado

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com hepatite autoimune aguda grave e insuficiência hepática aguda devem ser avaliados para transplante de fígado imediatamente.[1]

AGUDA

doença ativa

1ª linha – monoterapia com corticosteroide

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AGUDA
|
doença ativa
|
tratamento esperado <6 meses ou contraindicação de imunossupressores
1ª linha – 

monoterapia com corticosteroide

Todos os indivíduos com hepatite autoimune devem ser considerados candidatos à terapia, exceto aqueles com doença inativa com base na avaliação clínica, laboratorial e histológica.[1]

O tratamento é obrigatório quando os sintomas ou a atividade da doença são graves.

A doença grave é definida como níveis de aminotransferases superiores a 10 vezes o limite superior do normal; ou 5 vezes o limite superior do normal com um nível de gamaglobulina sérica pelo menos duas vezes o limite superior do normal; ou necrose em ponte ou necrose multiacinar na histologia do fígado.[1][26][36]

Em pacientes que não atendem aos critérios para doença grave, o tratamento deve ser individualizado e a decisão de tratar ou monitorar é baseada na presença dos sintomas (fadiga, artralgia, icterícia); níveis de aminotransferase sérica, gamaglobulinas ou ambas; e na presença de hepatite de interface na histologia hepática.[1]

A American Society for the Study of Liver Diseases recomenda a monoterapia com corticosteroides como um possível tratamento inicial para pacientes com hepatite autoimune que não apresentam hepatite aguda grave ou insuficiência hepática aguda.[1] A budesonida não deve ser usada em pacientes com cirrose.[1]

A British Society of Gastroenterology e a European Association for the Study of the Liver recomendam que a monoterapia com corticosteroides seja reservada para pacientes com contraindicação à terapia imunossupressora (por exemplo, citopenia, neoplasias malignas ativas ou deficiência de tiopurina metiltransferase), ou quando o ciclo de tratamento presumido será curto (ou seja, menos de 6 meses).[26][36]

A monoterapia com corticosteroide é contraindicada em mulheres menopausadas e pacientes com osteoporose, diabetes, glaucoma, catarata, hipertensão, depressão maior e labilidade emocional.[1][26][36]

A prednisolona é um metabólito ativo da prednisona e qualquer uma pode ser usada; no entanto, a cirrose avançada pode prejudicar significativamente a conversão da prednisona em prednisolona, embora esse comprometimento geralmente seja insuficiente para alterar a resposta ao tratamento ou justificar a administração preferencial de prednisolona.[1][41][42]

A budesonida é recomendada como uma alternativa à prednisona ou prednisolona em pacientes não cirróticos que apresentaram, ou apresenta, aumento do risco de, efeitos colaterais graves com prednisona ou prednisolona (por exemplo, diabetes mal controlado, osteoporose, psicose).[26][36] A maioria dos estudos é favorável e relata boa resposta ao tratamento.[43][44][45][46]​​​[47] A monoterapia com budesonida demonstrou normalização das transaminases, mas as respostas histológicas ao tratamento não foram bem estudadas até agora.[1]

Opções primárias

prednisolona: 40-60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

prednisona: 40-60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

Opções secundárias

budesonida: 9 mg por via oral (liberação retardada ou prolongada) uma vez ao dia

1ª linha – corticosteroides associados a imunossupressores

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AGUDA
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doença ativa
|
tratamento esperado >6 meses sem contraindicação de imunossupressores
1ª linha – 

corticosteroides associados a imunossupressores

A American Society for the Study of Liver Diseases recomenda um corticosteroide associado a azatioprina como um possível tratamento inicial para pacientes com hepatite autoimune que não apresentam hepatite aguda grave ou insuficiência hepática aguda.[1] A budesonida não deve ser usada em pacientes com cirrose.[1]

A British Society of Gastroenterology e a European Association for the Study of the Liver recomendam um corticosteroide associado a azatioprina como opção de tratamento inicial quando o ciclo de tratamento presumido é >6 meses, visto que resulta em menos efeitos adversos e melhor eficácia em comparação com a monoterapia com corticosteroides.[26][36]

A azatioprina deve ser iniciada 2 semanas após o tratamento com corticosteroides para confirmar a responsividade ao esteroide, avaliar o status de tiopurina metiltransferase (TPMT) e avaliar a resposta ao tratamento, descartando a possibilidade de hepatite induzida por azatioprina.[1][26] Algumas pessoas têm atividade reduzida da TPMT, que medeia a eliminação da mercaptopurina (o metabólito ativo da azatioprina). Aqueles com menor atividade de TPMT correm maior risco de toxicidade pela azatioprina; portanto, é recomendado que todos os pacientes sejam testados rotineiramente para atividade de TPMT.[1][26][36] A azatioprina deve ser evitada ou usada em dose mais baixa naqueles com menor atividade de TPMT.

A azatioprina pode ser continuada durante a gravidez.[1][26] Os efeitos adversos da azatioprina incluem hepatite colestática, doença veno-oclusiva, pancreatite, náuseas, vômitos e supressão da medula óssea.

A prednisolona é um metabólito ativo da prednisona e qualquer uma pode ser usada; no entanto, a cirrose avançada pode prejudicar significativamente a conversão da prednisona em prednisolona, embora esse comprometimento geralmente seja insuficiente para alterar a resposta ao tratamento ou justificar a administração preferencial de prednisolona.[1][41][42]

A budesonida é recomendada como opção alternativa à prednisona ou prednisolona em pacientes não cirróticos que tiveram efeitos colaterais intensos com prednisona ou prednisolona (por exemplo, diabetes pouco controlado, osteoporose, psicose).[26][36]

Um estudo de pacientes pediátricos com hepatite autoimune comparou a combinação de prednisona e azatioprina versus budesonida e azatioprina e não encontrou diferenças estatisticamente significativas na resposta e nos efeitos adversos.[48] Tendências não significativas foram observadas, incluindo peso mais baixo no grupo da budesonida e taxa de remissão bioquímica modestamente melhorada no grupo da prednisona.

O micofenolato e a ciclosporina podem ser considerados imunossupressores alternativos à azatioprina para pacientes intolerantes à azatioprina ou com contraindicação ao seu uso.[1]

O micofenolato combinado com prednisona foi relatado por evidências de revisão sistemática como superior à azatioprina com prednisona na normalização dos níveis de alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase e imunoglobulina G e na taxa de não resposta em pacientes com hepatite autoimune.[49][50] O micofenolato é contraindicado na gravidez.[1]

Estudos demonstraram que a ciclosporina normaliza os níveis séricos de transaminase e melhora a histologia em pacientes com hepatite autoimune sem efeitos adversos significativos que requeiram o término da terapia.[51][52] Entretanto, seu alto perfil de toxicidade pode limitar seu uso em virtude do aumento do risco de hipertensão, insuficiência renal, hiperlipidemia, hirsutismo, infecção oportunista e malignidade.

Opções primárias

prednisolona: 20-40 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

prednisona: 20-40 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

--E--

azatioprina: 50-150 mg/dia por via oral administrados em 1-2 doses fracionadas

Opções secundárias

budesonida: 9 mg por via oral (liberação retardada ou prolongada) uma vez ao dia

e

azatioprina: 50-150 mg/dia por via oral administrados em 1-2 doses fracionadas

ou

prednisolona: 20-40 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

prednisona: 20-40 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

--E--

micofenolato de mofetila: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

ciclosporina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

doença inativa ou doença minimamente ativa com comorbidades

1ª linha – observação e monitoramento apenas

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AGUDA
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doença inativa ou doença minimamente ativa com comorbidades
1ª linha – 

observação e monitoramento apenas

O tratamento não deve ser iniciado em pacientes com cirrose que se tornou inativa e também pode ser adiado em pacientes com doença minimamente ativa que apresentam comorbidades.[1] Esses pacientes devem ser acompanhados de perto com avaliação em intervalos de 3 a 6 meses.[26]

Síndrome de sobreposição de cirrose biliar primária por hepatite autoimune

1ª linha – corticosteroide associado a imunossupressores ou monoterapia com corticosteroide

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AGUDA
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Síndrome de sobreposição de cirrose biliar primária por hepatite autoimune
1ª linha – 

corticosteroide associado a imunossupressores ou monoterapia com corticosteroide

Pacientes com características histológicas de hepatite autoimune, mas achados sorológicos de cirrose biliar primária (ou seja, anticorpos antimitocondriais positivos), podem evoluir rapidamente para cirrose, por isso mesmo os pacientes assintomáticos devem ser tratados.

Esquemas de combinação de um corticosteroide e um imunossupressor geralmente são preferenciais.[1] Pacientes com contraindicações à terapia com imunossupressores (por exemplo, citopenia, neoplasias ativas ou deficiência de tiopurina metiltransferase) são tratados com monoterapia com corticosteroide.[3]

A terapia deve ser continuada até a remissão, falha do tratamento, resposta incompleta ou toxicidade medicamentosa.[1]

Opções primárias

prednisolona: 20-40 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

prednisona: 20-40 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

--E--

azatioprina: 50-150 mg/dia por via oral administrados em 1-2 doses fracionadas

Opções secundárias

prednisolona: 40-60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

prednisona: 40-60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

associado a – ácido ursodesoxicólico

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AGUDA
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Síndrome de sobreposição de cirrose biliar primária por hepatite autoimune
associado a – 

ácido ursodesoxicólico

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

O ácido ursodesoxicólico deve ser administrado em combinação com terapia imunossupressora em pacientes com síndrome de sobreposição.[1]

Opções primárias

ácido ursodesoxicólico: 13-15 mg/kg/dia por via oral administrados em 2-4 doses fracionadas

CONTÍNUA

resposta inadequada à terapia inicial ou recidiva única: sem descompensação hepática

1ª linha – corticosteroide e/ou outro imunossupressor

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CONTÍNUA
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resposta inadequada à terapia inicial ou recidiva única: sem descompensação hepática
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nenhuma contraindicação para imunossupressores
1ª linha – 

corticosteroide e/ou outro imunossupressor

As terapias de segunda linha são usadas para controlar a falha do tratamento, a resposta incompleta e a intolerância ao medicamento.[1]

A falha do tratamento é definida como agravamento das características clínicas, laboratoriais e histológicas apesar da observância à terapia.[1] Uma elevação dos valores de aminotransferase em pelo menos 67% geralmente é considerada um sinal de falha do tratamento, bem como o desenvolvimento de icterícia, ascite ou encefalopatia hepática. Pelo menos 9% dos pacientes adultos e 5% a 15% das crianças apresentam falha no tratamento com esquemas de tratamento padrão.

A resposta incompleta é definida como falha em alcançar remissão após 3 anos de terapia, com alguma ou nenhuma melhora nas características clínicas, laboratoriais e histológicas, mas sem agravamento da doença. Esse desfecho é observado em aproximadamente 15% dos pacientes.[1]

A intolerância ao tratamento indica a incapacidade de continuar a terapia devido aos efeitos adversos do medicamento.[1]

A American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomenda um ensaio com micofenolato ou tacrolimo para crianças e adultos com hepatite autoimune que apresentam falha no tratamento, resposta incompleta ou intolerância medicamentosa aos agentes de primeira linha. Com base na facilidade de uso e no perfil de efeitos adversos, a AASLD sugere o micofenolato em vez do tacrolimo como agente de segunda linha inicial.[1] O micofenolato é contraindicado na gravidez.[1]

A European Association for the Study of the Liver e a British Society of Gastroenterology recomendam uma abordagem padrão para controlar a falha do tratamento com doses muito altas de um corticosteroide ou uma combinação de um corticosteroide com azatioprina por pelo menos 1 mês.[26][36] A dose do corticosteroide e da azatioprina é reduzida após cada mês de melhora clínica e laboratorial, e a redução da dose é mantida até sejam atingidos que os níveis convencionais de manutenção dos medicamentos.

A terapia deve ser continuada até a remissão, falha do tratamento, resposta incompleta ou toxicidade medicamentosa.[1]

Opções primárias

prednisolona: 20-40 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

prednisona: 20-40 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

--E--

azatioprina: 50-150 mg/dia por via oral administrados em 1-2 doses fracionadas

ou

prednisolona: 60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

prednisona: 60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

micofenolato de mofetila: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

tacrolimo: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

1ª linha – monoterapia com corticosteroide em altas doses

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CONTÍNUA
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resposta inadequada à terapia inicial ou recidiva única: sem descompensação hepática
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contraindicação para imunossupressores
1ª linha – 

monoterapia com corticosteroide em altas doses

As terapias de segunda linha são usadas para controlar a falha do tratamento, a resposta incompleta e a intolerância ao medicamento.[1]

A falha do tratamento é definida como agravamento das características clínicas, laboratoriais e histológicas apesar da observância à terapia.[1] Uma elevação dos valores de aminotransferase em pelo menos 67% geralmente é considerada um sinal de falha do tratamento, bem como o desenvolvimento de icterícia, ascite ou encefalopatia hepática. Pelo menos 9% dos pacientes adultos e 5% a 15% das crianças apresentam falha no tratamento com esquemas de tratamento padrão.

A resposta incompleta é definida como falha em alcançar remissão após 3 anos de terapia, com alguma ou nenhuma melhora nas características clínicas, laboratoriais e histológicas, mas sem agravamento da doença. Esse desfecho é observado em aproximadamente 15% dos pacientes.[1]

A intolerância ao tratamento indica a incapacidade de continuar a terapia devido aos efeitos adversos do medicamento.[1]

A European Association for the Study of the Liver e a British Society of Gastroenterology recomendam uma abordagem padrão para controlar a falha do tratamento com doses muito altas de um corticosteroide por pelo menos 1 mês.[26][36] A dose do corticosteroide é reduzida após cada mês de melhora clínica e laboratorial, e a redução da dose é mantida até que os níveis convencionais de manutenção dos medicamentos sejam atingidos.

A terapia deve ser continuada até a remissão, falha do tratamento, resposta incompleta ou toxicidade medicamentosa.[1]

Opções primárias

prednisolona: 60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

prednisona: 60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

múltiplas recidivas prévias: sem descompensação hepática

1ª linha – manutenção da monoterapia com imunossupressores

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CONTÍNUA
|
múltiplas recidivas prévias: sem descompensação hepática
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nenhuma contraindicação para imunossupressores
1ª linha – 

manutenção da monoterapia com imunossupressores

A recidiva é definida como a exacerbação da atividade da doença após a indução da remissão e retirada do medicamento e ocorre em até 87% dos adultos e 80% das crianças.[1] Essa infecção é comumente assintomática.

O exame do tecido hepático antes da retirada do medicamento pode ajudar a descartar inflamação não suspeita e reduzir a frequência de recidiva.[1]

Os pacientes que apresentam recidiva após a retirada do medicamento geralmente respondem ao regime original.[1] Um esquema de manutenção de longo prazo pode ser implementado quando a remissão bioquímica é alcançada.

A American Association for the Study of Liver Diseases e a European Association for the Study of the Liver afirmam que a azatioprina pode ser administrada durante a gravidez.[1][26]

Os efeitos adversos da azatioprina incluem hepatite colestática, doença veno-oclusiva, pancreatite, náuseas, vômitos e supressão da medula óssea.

Opções primárias

azatioprina: 50-150 mg/dia por via oral administrados em 1-2 doses fracionadas

2ª linha – manutenção com corticosteroide em baixa dose associado a imunossupressor

Back
CONTÍNUA
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múltiplas recidivas prévias: sem descompensação hepática
|
nenhuma contraindicação para imunossupressores
2ª linha – 

manutenção com corticosteroide em baixa dose associado a imunossupressor

Uma combinação de um corticosteroide associado a um imunossupressor como a azatioprina reduz os efeitos adversos dos corticosteroides. Em geral, o corticosteroide em baixa dose é reduzido mensalmente até que a dose mais baixa seja atingida com estabilidade clínica e bioquímica.[1]

Opções primárias

prednisolona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia

ou

prednisona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia

--E--

azatioprina: 50-150 mg/dia por via oral administrados em 2 doses fracionadas

1ª linha – manutenção com corticosteroide em baixa dose

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CONTÍNUA
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múltiplas recidivas prévias: sem descompensação hepática
|
contraindicação para imunossupressores
1ª linha – 

manutenção com corticosteroide em baixa dose

Adultos que tiveram recidiva ao menos duas vezes requerem tratamento em longo prazo.

A monoterapia com corticosteroide é indicada em pacientes com contraindicações a imunossupressores (por exemplo, citopenias, neoplasia ativa ou deficiência de tiopurina metiltransferase).

As principais vantagens do esquema de monoterapia de corticosteroide em baixas doses são evitar os riscos teóricos de oncogenicidade e teratogenicidade em adultos férteis e evitar a supressão da medula óssea por agentes imunossupressores.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a efeitos adversos e a possíveis complicações da corticoterapia por monitoramento da pressão arterial, exame de sangue de rotina e exames oftalmológicos para catarata e glaucoma; densitometria mineral óssea anual da coluna lombar e do quadril geralmente também é recomendada.

Opções primárias

prednisolona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia

ou

prednisona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia

doença hepática descompensada

1ª linha – avaliação de transplante de fígado

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CONTÍNUA
|
doença hepática descompensada
1ª linha – 

avaliação de transplante de fígado

Indicada em pacientes que pioram durante ou após o tratamento com corticosteroide e em pacientes que são refratários ou intolerantes ao tratamento padrão e nos quais a doença hepática de estágio terminal se desenvolve.

No geral, o transplante de fígado é amplamente bem-sucedido com taxa de sobrevida em 5 anos de 80% a 90%.[54] Pacientes que recebem transplantes de fígado para hepatite autoimune, no entanto, têm maior risco de desenvolver rejeição celular e ductopênica aguda, em comparação com pacientes que recebem transplante de fígado para outras doenças.[53]

associado a – manutenção da monoterapia com corticosteroide em altas doses

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CONTÍNUA
|
doença hepática descompensada
associado a – 

manutenção da monoterapia com corticosteroide em altas doses

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A monoterapia com corticosteroides em altas doses é recomendada antes da avaliação para transplante.[1]

Opções primárias

prednisolona: 60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

ou

prednisona: 60 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, reduzir a dose gradualmente de acordo com a resposta

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