Doença de Charcot-Marie-Tooth - Novos tratamentos

PXT-3003 (baclofeno/naltrexona/sorbitol)

O PXT-3003 está sendo investigado para o tratamento de CMT1A. Esse composto combina três medicamentos atualmente aprovados para outras indicações: baclofeno, naltrexona e sorbitol.[34] Ensaios pré-clínicos mostraram diminuição dos níveis de RNAm (ácido ribonucleico mensageiro) PMP22 em ratos transgênicos. Um ensaio clínico de tratamento de 80 pacientes com CMT1A revelou boa segurança/tolerabilidade do medicamento e alguma melhora em termos de resistência e função no grupo de altas doses, em comparação ao placebo. São necessários estudos adicionais para determinar se isso diminui a incapacidade das pessoas com CMT1A, e já há planos para realizar ensaios clínicos em um futuro próximo.[35]

Oligonucleotídeo antissenso

Um estudo pré-clínico constatou que o oligonucleotídeo antissenso PMP22 (ASO) reverteu os fenótipos CMT1A em dois modelos animais com CMT1A diferentes. Os ASOs são capazes de ligar RNAs específicos e bloquear a produção de proteínas relativas a esse DNA e RNA. Na CMT1A, há uma superexpressão de PMP22, e o ASO pode conseguir reduzir essa expressão. Ensaios pré-clínicos e clínicos precisam ser realizados com cautela, pois a produção insuficiente de PMP22 causa neuropatia hereditária com predisposição a paralisia por pressão (NHPP).[36] Embora possa demorar anos para se determinar se isso tem um efeito benéfico nos pacientes com CMT1A, os ASOs podem ser o primeiro tratamento que ataca diretamente a causa da doença e impede sua progressão.[36] O DTx-1252 é um desses ASOs que recebeu a designação de medicamento órfão pela Food and Drug Administration (FDA). Ele utiliza um RNA interferente pequeno (siRNA) para agir na duplicação de PMP22 e reduzir a quantidade de proteína PMP22 produzida. Modelos com camundongos mostram uma normalização dos níveis de mielina e maior funcionalidade.

Terapia gênica

O carregamento de um gene completo ou de um gene-alvo em um vetor de vírus adenoassociado (AAV) está sendo desenvolvido para várias formas de CMT, inclusive CMT1A e CMT1X. O objetivo é ter um gene funcional inserido nos nervos para substituir a cópia defeituosa (no caso da CMT1X) ou adicionar um gene diferente (por exemplo, NTF3) que se acredita aumentar a saúde dos nervos (no caso da CMT1A).[37] O NT3 é expresso pela bainha de mielina e permite sobrevivência e diferenciação ao longo do nervo. Há ensaios em andamento para o AAV-NTF3.[38] Vetores AAV2/9 estão sendo desenvolvidos para a administração de pequenos RNAs em formato de grampo de cabelo para reduzir a expressão da PMP22 na CMT1A.[39]

Inibidores de sorbitol

A CMT causada pelo gene recessivo da sorbitol desidrogenase (SORD) causa deficiência de SORD, e as pessoas apresentam aumento dos níveis séricos de sorbitol em cerca de 20 vezes os níveis normais.[40] Estão em andamento ensaios clínicos para reduzir os níveis de sorbitol. O govorestat (AT-007), um inibidor experimental da aldose redutase, está sendo administrado por meio de suspensão líquida oral em ensaios clínicos para determinar a eficácia da redução dos níveis de sorbitol sobre desfechos funcionais.[41]