Etiologia

A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é uma doença genética, e não há outros fatores de risco conhecidos para seu desenvolvimento além da história familiar. O risco de transmitir a doença para a próxima geração é diferente de acordo com os padrões de herança do subtipo de CMT. Nas formas autossômicas dominantes (CMT1 [definida como condução desmielinizante e herança dominante], CMT2 [conduções axonais e herança dominante] ou dominante-intermediária [velocidade de condução intermediária e herança dominante]), um dos pais com o distúrbio genético é suficiente para transmitir a condição, e cada criança tem 50% de chance de herdar o distúrbio. Nas formas autossômicas recessivas (CMT4 [qualquer velocidade de condução, com herança recessiva]), ambos os pais carregam a mutação genética, mas geralmente não apresentam manifestações clínicas da doença, pois têm uma cópia funcional do gene. Nesses casos, cada criança tem 25% de chances de ter a doença, 50% de chances de ser portadora e 25% de chances de herdar duas cópias funcionais do gene e ser não portadora e não afetada. As mulheres com uma forma de CMT ligada ao cromossomo X têm 50% de chance de transmitir a doença, enquanto os homens com a mesma condição têm 100% de chance de transmitir a doença para as filhas, mas 0% de chance de passá-la aos filhos.

A CMT é uma doença geneticamente heterogênea, com mais de 90 genes e loci reconhecidos como causadores da doença quando mutados. O subtipo mais comum é a CMT1A, causado por uma duplicação do gene PMP22. O segundo subtipo mais comum é CMT1X, causado por uma mutação do gene GJB1. O subtipo mais comum de CMT axonal (CMT do tipo 2) é o CMT2A, causado por mutações no gene MFN2. A mutação recíproca em CMT1A, uma deleção do gene PMP22, causa neuropatia hereditária com predisposição a paralisias por pressão (NHPP) e é o terceiro tipo mais comum de CMT no geral.[7]

Fisiopatologia

A fisiopatologia dos diferentes transtornos que envolvem a doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) varia de acordo com a anomalia genética específica. As mutações genéticas que afetam primariamente a célula de Schwann e a mielina causam a CMT desmielinizante (CMT tipo 1), enquanto aquelas que afetam os axônios causam a CMT axonal (CMT tipo 2). A incapacidade clínica se correlaciona principalmente com a perda axonal. A pesquisa é focada no entendimento da interação entre a célula de Schwann e o axônio.

Classificação

Subtipos da doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT)

CMT tipo 1 (CMT1)

  • Autossômica dominante com velocidade de condução nervosa reduzida, mostrando desmielinização.

CMT tipo 2 (CMT2)

  • Herança autossômica dominante ou recessiva com velocidade de condução nervosa normal e amplitudes reduzidas, mostrando degeneração axonal.

CMT tipo 4 (CMT4)

  • Herança autossômica recessiva, independentemente das características do estudo de condução nervosa.

CMT tipo X

  • Herança ligada ao cromossomo X, independentemente das características do estudo de condução nervosa.

CMT intermediária dominante (CMTDI)

  • Herança autossômica dominante, com velocidade de condução nervosa medianamente reduzida de 30-45 m/segundo nos nervos ulnar e mediano.

Neuropatia motora hereditária (NMH)

  • Somente achados de uma neuropatia motora hereditária, com pouco ou nenhum envolvimento sensorial.

Neuropatia sensorial hereditária (NSH)

  • Sinais e sintomas sensoriais evidenciados de maneira forte e predominante, com deficit motor leve.

Neuropatias sensoriais e autonômicas hereditárias (NSAH)

  • Sintomas e sinais sensoriais e autonômicos predominantes, com possível envolvimento motor.

Neuropatia hereditária com predisposição a paralisia por pressão (NHPP)

  • Sintomas sensoriais e motores temporários após leve compressão ou alongamento de um nervo.

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