Abordagem
O diagnóstico de mielofibrose primária (MFP) é feito por exclusão devido à falta de um marcador diagnóstico específico. Uma vez feito o diagnóstico de MFP, é importante realizar uma avaliação de risco para informar o prognóstico e orientar o tratamento.
Anamnese e exame físico
Uma história cuidadosa e exame físico devem ser realizados para identificar sinais e sintomas associados à MFP e para identificar uma causa reativa ou outro distúrbio que possa sugerir mielofibrose secundária (por exemplo, policitemia vera [PV], trombocitemia essencial, mastocitose sistêmica, leucemia aguda, leucemia de células pilosas, hiperparatireoidismo, lúpus sistêmico, tratamento medicamentoso ou agente tóxico).
Descartar a mielofibrose secundária é essencial porque o prognóstico e o manejo de outras causas/condições associadas à mielofibrose (por exemplo, mielofibrose pós-PV e pós-TE) serão diferentes.[34]
Ao diagnóstico, os pacientes com MFP geralmente apresentam sinais e sintomas associados a anemia (por exemplo, fadiga, fraqueza, dispneia, palpitações) e sintomas constitucionais associados a um estado hipercatabólico (por exemplo, perda de peso, sudorese noturna, febre baixa, caquexia, fadiga, prurido). Até 30% dos pacientes podem ser assintomáticos no momento do diagnóstico.[35]
Os pacientes devem ser examinados quanto a esplenomegalia, hepatomegalia, hematopoiese extramedular, hipertensão portal, sangramento, alterações ósseas e articulares e disfunção imunológica.
Esplenomegalia: uma marca registrada da MFP e presente em praticamente todos os pacientes com MFP no momento do diagnóstico. Se ausente, outras causas das anormalidades clínicas devem ser consideradas. O grau de esplenomegalia varia, mas normalmente é substancial. Como a taxa de aumento esplênico é variável, o tamanho do baço não pode ser usado como indicação da duração da doença.[36] A esplenomegalia pode resultar em saciedade precoce, desconforto abdominal generalizado e desconforto no quadrante superior esquerdo. Infartos esplênicos, periesplenite ou hematoma subcapsular podem causar dor intensa no quadrante superior esquerdo ou no ombro esquerdo.
Hepatomegalia: presente em 40% a 70% dos pacientes ao diagnóstico.[37]
Hematopoiese extramedular: uma característica da MFP. Dependendo do órgão ou local de envolvimento, resulta em hemorragia (hemorragia do trato gastrointestinal, petéquias cutâneas, hemoptise, hematúria), compressão da medula espinhal, convulsões focais, sintomas relacionados ao aumento da pressão intracraniana, ascite, derrame pericárdico ou pleural, hipertensão pulmonar, e insuficiência respiratória.
Hipertensão portal: pode se apresentar sem sinais e sintomas, ou se manifestar como ascite, varizes esofágicas e gástricas, hemorragia digestiva, encefalopatia hepática e trombose hepática ou da veia porta.
Disfunção plaquetária, deficiência adquirida do fator V, trombocitopenia ou coagulação intravascular disseminada: podem ocorrer, contribuindo para o sangramento.
Dor articular e óssea, sintomas de osteosclerose ou gota: podem ser relatados.
A osteosclerose pode causar perda auditiva.
Infecções (mais comumente pneumonia): podem resultar de deficiências na imunidade humoral.
Investigações iniciais
Um hemograma completo com diferencial e esfregaço de sangue periférico são os primeiros testes a serem solicitados. Aspiração e biópsia da medula óssea são necessárias para estabelecer um diagnóstico se a história, o exame físico e os exames de sangue iniciais sugerirem MFP.
Hemograma completo
Um hemograma completo é essencial para pacientes com suspeita de MFP. Devido à sua origem em uma célula progenitora hematopoética multipotente, a MFP afeta todos os tipos de células sanguíneas, mas não de maneira previsível.
A anemia, geralmente leve, está presente na maioria dos pacientes com MFP, sendo que >60% apresentam concentração de hemoglobina <100 g/L (<10 g/dL). A hemoglobina ou hematócrito normais, na presença de esplenomegalia substancial, devem suscitar consideração imediata de PV, pois o volume plasmático expandido associado à esplenomegalia pode mascarar um aumento substancial na massa de eritrócitos.
As contagens leucocitária e plaquetária podem estar baixas, normais ou altas sem referência ao tamanho do baço.
A presença de anormalidades no hemograma deve levar a um exame cuidadoso de um esfregaço de sangue periférico.
Esfregaço de sangue periférico
Em pacientes com MFP, o esfregaço de sangue periférico geralmente mostra leucócitos imaturos (metamielócitos, mielócitos, promielócitos, mieloblastos), eritrócitos nucleados e eritrócitos em forma de lágrima, como resultado de hematopoiese extramedular. Essa reação denominada leucoeritroblástica não seja específica da MFP, ela é um marco da MFP, e sua ausência deve estimular a contestação da impressão clínica.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Esfregaço de sangue periférico que mostra reação leucoeritroblástica: eritrócitos em forma de lágrima (setas pretas), mielócito (seta vermelha) e promielócito (seta azul)Do acervo de A. Emadi e J.L. Spivak; usado com permissão [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Esfregaço de sangue periférico mostrando eritrócitos em forma de lágrima (setas pretas), 2 eritrócitos nucleados (setas vermelhas) e um mielócito (seta azul)Do acervo de A. Emadi e J.L. Spivak; usado com permissão [Citation ends].
Biópsia e aspiração da medula óssea
Essencial para estabelecer um diagnóstico. A fibrose da medula óssea é uma marca registrada da MFP. Sua presença é obrigatória para o diagnóstico do estágio fibrótico evidente da MFP.[38] Consulte Critérios.
A aspiração (com uma agulha de biópsia posicionada corretamente) geralmente resulta em uma "punção seca" em pacientes com MFP. A biópsia geralmente revelará fibrose da medula (fibrose da reticulina) e proliferação megacariocítica e atipia. A celularidade da medula óssea pode estar aumentada, diminuída ou hipoplásica.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biópsia de medula óssea mostrando aumento da deposição de reticulinaDo acervo de A. Emadi e J.L. Spivak; usado com permissão [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biópsia da medula óssea por trefina mostrando hiperplasia e agrupamentos megacariocíticosDo acervo de A. Emadi e J.L. Spivak; usado com permissão [Citation ends].
Fibrose da medula óssea por si só não é suficiente para diagnosticar MFP, porque pode ocorrer em outras neoplasias mieloproliferativas (NMPs, por exemplo, PV, trombocitemia essencial e leucemia mieloide crônica) e outros distúrbios hematológicos (por exemplo, mastocitose sistêmica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, medula primária linfoma e leucemia aguda). A distinção entre PV/TE e MFP “pré-fibrótica” precoce pode ser difícil com base nos achados histológicos, mas o diagnóstico preciso é essencial para otimizar o manejo.[33]
Confirmando o diagnóstico, avaliando risco e prognóstico
Testes adicionais (por exemplo, testes de mutação genética, análise citogenética, imagem) podem ser necessários para:[26][39]
descartar outras doenças que podem causar mielofibrose,
confirmar o diagnóstico e
informar a avaliação de risco e o prognóstico.
Testes citogenéticos e moleculares
A hibridização in situ fluorescente (FISH) ou reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa multiplex para BCR::ABL1 é necessária para descartar o diagnóstico de leucemia mieloide crônica.
Análise de mutação condutora somática
Todos os pacientes com suspeita de MFP devem ser submetidos inicialmente a testes moleculares para a mutação JAK2 V617F. Se negativo, devem ser realizados testes para mutações em MPL e CALR.[26][39] De forma alternativa, pode ser usado um painel de sequenciamento de nova geração abrangendo todas as três mutações condutoras de NMP, que também fornece avaliação quantitativa da carga do alelo da mutação condutora.
A presença de mutação JAK2 V617F, em MPL ou em CALR indica uma NMP, mas essas mutações condutoras não são específicas para MFP. A incidência de mutação JAK2 V617F, em MPL e em CALR em pacientes com MFP é de aproximadamente 58%, 8% e 25%, respectivamente.[14][15]
Aproximadamente 10% dos pacientes com MFP são negativos para mutações em JAK2, CALR e MPL (ou seja, triplo negativo); portanto, a ausência dessas mutações condutoras para NMP não descarta o diagnóstico.[24] Alguns pacientes triplo-negativos podem apresentar mutações incomuns no MPL.[25]
Embora as mutações condutoras para NMP não sejam mutuamente exclusivas, os pacientes geralmente têm apenas uma mutação condutora que é clonalmente dominante.
O teste para outras mutações genéticas (não condutoras) (por exemplo, ASXL1, EZH2, SRSF2, U2AF1 Q157, IDH1/2, SF3B1, TET2) deve ser realizado para prognóstico e estratificação de risco após o diagnóstico.[24]
Análise citogenética da medula óssea
Anormalidades cromossômicas, por exemplo, envolvendo cromossomos 13 (del.13q), 20 (del.20q), +8 (trissomia do 8), 1, 5 (-5/del5q), 7 (-7/del7q), +9 (trissomia do 9), 12 (del12p) e 17 são comumente relatadas em pacientes com MFP.[12]
As anormalidades cromossômicas não são diagnósticas para MFP, mas sua identificação pode facilitar a estratificação de risco e o prognóstico. Apenas +9 (trissomia do 9), 13 (del.13q), 20 (del.20q) e citogenética normal têm prognóstico mais favorável; mutações isoladas +8 (trissomia do 8), 5 (-5/del5q), 7 (-7/del7q), 12 (del12p), 17 (i(17q)), e mutações complexas têm prognóstico distintamente mais desfavorável.[10][11][12][13]
Exames por imagem
Estudos de imagem (ultrassonografia, radionuclídeo, tomografia computadorizada [TC], ressonância nuclear magnética [RNM], ecocardiograma) podem ser úteis para descobrir hematopoiese extramedular. A RNM pode identificar prontamente a hematopoiese extramedular espinhal, e uma varredura com tecnécio 99 (coloide de enxofre Tc 99m) pode revelar a hematopoiese extramedular pulmonar. A ecocardiografia pode avaliar a presença de hipertensão pulmonar, uma manifestação da hematopoese extramedular. Estudos de imagem não devem ser usados rotineiramente, a menos que haja suspeita de hematopoiese extramedular e o local precise ser identificado para tratamento.
Nível de ácido úrico
A hiperuricemia é uma consequência do aumento da renovação celular e pode causar nefrolitíase ou gota, particularmente com terapia citorredutora. Os níveis séricos de ácido úrico podem ser >416 micromoles/L (>7 mg/dL) nos homens, e >357 micromoles/L (>6 mg/dL) nas mulheres, em casos de hiperuricemia.
Fenômenos autoimunes
Fenômenos autoimunes são característicos de MFP.
O teste de autorreatividade pode ser realizado se clinicamente indicado (por exemplo, queixas articulares, evidência de hemólise ou trombocitopenia inexplicável). Os resultados podem revelar imunocomplexos circulantes; ativação do complemento; anticorpo antinuclear elevado, títulos elevados de fator reumatoide; e/ou um teste de Coombs positivo na ausência de uma doença evidente do tecido conjuntivo.
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