Etiologia
O denominador etiológico comum na DHRA é o consumo abusivo crônico de bebidas alcoólicas. O álcool é um fator de risco para doença hepática avançada e cirrose; no entanto, não se conhece ao certo o limiar de consumo em que o risco surge.[1][12] Uma revisão sistemática encontrou evidências de aumento do risco de mortalidade por cirrose entre homens e mulheres que bebiam >12 a 24 g e >0 a 12 g de etanol por dia, respectivamente.[13]
O abuso do álcool ou a dependência do álcool por si sós não são sugestivos de DHRA clinicamente importante. Apenas cerca de 10% a 20% dos etilistas crônicos desenvolvem formas graves, como hepatite ou cirrose relacionada a bebidas alcoólicas.[1][14][15] Nos pacientes com outras doenças hepáticas coexistentes relacionadas à hepatite C ou obesidade, os danos ao fígado relacionados ao álcool podem ocorrer com um consumo mais baixo.[1][16][17] O risco de DHRA é, pelo menos, 2 vezes maior nos pacientes com sobrepeso.[18][19] O tabagismo é comum entre etilistas; o tabagismo, além de acelerar a evolução da fibrose nos pacientes com DHRA, também estimula o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular nos pacientes com cirrose alcoólica.[20][21] Esses comportamentos são modificáveis, e oferecem oportunidades para se alterar, de modo significativo, o impacto adverso da DHRA.
Metanálises de dados observacionais indicam que uma série de citocinas e polimorfismos do gene da enzima que metaboliza o álcool podem estar associados a um risco aumentado de DHRA:[22][23][24]
Polimorfismo do fator de necrose tumoral alfa 238G>A
Polimorfismos do gene da interleucina-6 (alelo ou genótipos G [rs1800795], C [rs1800796] ou G [rs1800797])
Polimorfismo do gene da proteína 3 do domínio da fosfolipase tipo patatina (PNPLA3) (rs738409 C> G).
As associações podem variar com a etnia. Além disso, pesquisas mais rigorosas são necessárias para delinear a relação entre polimorfismos específicos e o risco de DHRA.
Fisiopatologia
O álcool é metabolizado principalmente no fígado, através de duas vias principais: álcool desidrogenase e citocromo P-450 2E1.[25][26]
A álcool desidrogenase é uma enzima hepática que converte álcool em acetaldeído, que é subsequentemente metabolizado em acetato pela enzima mitocondrial acetaldeído desidrogenase. A álcool desidrogenase e a acetaldeído desidrogenase reduzem a nicotinamida-adenina dinucleotídeo (NAD) à NADH (forma reduzida da NAD). A presença de quantidade excessiva de NADH em relação à NAD inibe a gliconeogênese e aumenta a oxidação de ácidos graxos, promovendo, por sua vez, a infiltração gordurosa no fígado.[26]
A via do citocromo P-450 2E1 também gera radicais livres por meio da oxidação de NADPH (forma reduzida da nicotinamida-adenina dinucleotídeo fosfato [NADP]), transformando-a em NADP. O uso crônico de álcool leva à suprarregulação do citocromo P450 2E1 e produz mais radicais livres.[26]
A exposição crônica ao álcool também ativa um terceiro local de metabolismo: macrófagos hepáticos, que produzem fator de necrose tumoral (TNF)-alfa e induzem a produção de espécies reativas de oxigênio na mitocôndria.
As pessoas com transtornos decorrentes do uso de bebidas alcoólicas são geralmente deficientes em antioxidantes, como a glutationa e a vitamina E. Portanto, o estresse oxidativo promove necrose e apoptose dos hepatócitos nesses pacientes. Os radicais livres também induzir peroxidação lipídica, o que pode causar inflamação e fibrose.[26] O metabólito do álcool acetaldeído, quando ligado à proteína celular, produz aductos antigênicos e induz inflamação. O álcool também afeta a função de barreira da mucosa intestinal, produzindo a endotoxemia, que causa inflamação hepática.[27]
Outras vias podem ter função na patogênese da DHRA.[28][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biópsia hepática mostrando alterações histológicas típicas de esteatose alcoólica (fígado gorduroso)Do acervo do Dr. McClain; usado com permissão [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biópsia hepática mostrando alterações histológicas típicas de esteato-hepatite alcoólicaDo acervo do Dr. McClain; usado com permissão [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biópsia hepática mostrando cirrose alcoólicaDo acervo do Dr. McClain; usado com permissão [Citation ends].
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