Abordagem

Os esquemas de tratamento variam conforme o estádio do câncer. O câncer pulmonar em estádio I a IIIA é potencialmente curável. Para pacientes com doença em estádio IIIB ou IV, o objetivo do tratamento é reverter, retardar ou prevenir sintomas devidos ao tumor local ou metastático, bem como prolongar a sobrevida. Para todos os tratamentos, a elegibilidade do paciente pode ser um fator importante no processo de decisão.

Os cuidados dos pacientes com câncer pulmonar devem ser realizados por uma equipe multidisciplinar, em um centro especializado em oncologia. Bons cuidados paliativos e de suporte são importantes em todos os estádios do câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP) e demonstraram conferir vantagens tanto na qualidade de vida quanto na sobrevida na doença avançada.[111][112]​​ [ Cochrane Clinical Answers logo ]

CPCNP em estádio inicial (estádio I-II), adequado para cirurgia

A cirurgia é o tratamento padrão para CPCNP em estádio inicial.[49][65][113]​​​​​​​[114] A elegibilidade para cirurgia deve ser avaliada por uma equipe especialista multidisciplinar. A cirurgia é idealmente realizada por um oncologista cirúrgico torácico.[65][114]

Em pacientes com reserva pulmonar suficiente, prefere-se lobectomia (remoção de um lobo completo do pulmão) ou pneumonectomia (remoção de um pulmão completo). Frequentemente, necessita-se de cirurgia mais limitada, como uma ressecção em cunha ou segmentectomia (remoção de um segmento de um lobo), em pacientes com idade avançada ou que apresentem comorbidades, porém isso está associado a uma taxa de recorrência mais alta.[115]

O acesso ao tórax é feito por meio de toracotomia ou técnicas minimamente invasivas (por exemplo, cirurgia toracoscópica videoassistida); esta última está associada a menor tempo de internação.[116][117]​​ Recomenda-se a coleta de amostra ou a dissecção dos linfonodos mediastinais.

A cirurgia oferece a melhor chance de cura em estádios iniciais de CPCNP, mas pode estar associada a uma morbidade significativa.[65][114][118][119]​​​​​​​​​ Complicações intra e pós-operatórias incluem hemorragia, infecção, isquemia cardíaca, AVC, arritmia cardíaca, pneumonia, escape aéreo prolongado, quilotórax, edema pulmonar e fístula broncopleural.

A taxa de mortalidade em 30 dias é de aproximadamente 1% a 3% após lobectomia e 3% a 7% após pneumonectomia.[120][121]​ As mortalidades em 30 e 90 dias são fortemente influenciadas pela idade, capacidade funcional e tipo de operação.[121]

CPCNP em estádio inicial (estádio I-II), adequado para cirurgia: tratamento pré-operatório (neoadjuvante)

Deve-se considerar quimioterapia ou quimiorradiação pré-operatória. A quimioterapia neoadjuvante melhora significativamente a sobrevida global, o tempo até a recorrência à distância e a sobrevida livre de recorrência em pacientes com CPCNP ressecável.[122] Esquemas de quimioterapia à base de cisplatina são recomendados. Os esquemas baseados em carboplatina podem ser considerados em alguns pacientes que não são candidatos à cisplatina. Em pacientes em estádio inicial, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas na sobrevida livre de doença entre a quimioterapia seguida por cirurgia e a cirurgia associada à quimioterapia pós-operatória.[123]

Para pacientes submetidos a quimiorradioterapia pré-operatória, a taxa de mortalidade é mais elevada que após a pneumonectomia isolada, especialmente do lado direito.[124]

A quimioimunoterapia neoadjuvante é uma alternativa de tratamento pré-operatório. Pacientes com CPCNP ressecável tratados com nivolumabe (um anticorpo monoclonal humanizado antirreceptor de morte celular programada 1 [anti-PD-1]) associado à quimioterapia antes da cirurgia apresentaram sobrevida livre de eventos significativamente mais longa e melhor resposta patológica completa em comparação com a quimioterapia isolada.[125] As diretrizes dos EUA recomendam nivolumabe associado à quimioterapia combinada à base de platina como terapia neoadjuvante para pacientes elegíveis com doença ressecável (tumores ≥4 cm ou linfonodos positivos); é aconselhável testar o estado de PD-L1 antes de iniciar a terapia.[65]​ As diretrizes europeias recomendam nivolumabe, em combinação com quimioterapia à base de platina, como terapia neoadjuvante (pré-operatória) para pacientes adultos com CPCNP ressecável, independentemente do estado de PD-L1.[77][125]​​

Em um estudo randomizado de fase 3 de pacientes com CPCNP em estádio inicial, pembrolizumabe neoadjuvante associado à quimioterapia, seguido por ressecção cirúrgica, melhorou a sobrevida livre de eventos e a resposta patológica importante em comparação com a quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por cirurgia.[126]

CPCNP em estádio inicial (estádio I-II), adequado para cirurgia: exercícios pré-operatórios

Exercícios pré-operatórios podem reduzir potencialmente o tempo de internação hospitalar e o risco de complicações pós-operatórias.[127][128]​​​​​​​[129][130] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​​​ Recomenda-se exercícios aeróbicos e de resistência durante o tratamento com intenção curativa para reduzir os efeitos adversos do tratamento.[127]

CPCNP em estádio inicial (estádio I-II), adequado para cirurgia: tratamento adjuvante pós-operatório

Pacientes com CPCNP completamente removido apresentam risco de evoluir para doença metastática. Foi demonstrado que a quimioterapia adjuvante melhora a sobrevida em pacientes com a doença em estádio I a II (bem como doença em estádio III) e é oferecida rotineiramente a pacientes com a doença em estádio IB, quando o tumor é maior que 4 cm, até a doença em estádio IIIB.[131][132][133][134][135][136] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

As diretrizes dos EUA recomendam quimioterapia baseada em cisplatina adjuvante para todos os pacientes com CPCNP de estádio IIA e IIB completamente removido.[137] A quimioterapia adjuvante à base de cisplatina não é recomendada rotineiramente para pacientes com doença em estádio IB; o efeito benéfico da quimioterapia pós-operatória parece aumentar com o estádio da doença.[137][138][139]​​ A quimioterapia pós-operatória pode ser considerada para doença em estádio IB de alto risco. O esquema ideal baseia-se nas características individuais do paciente, que incluem estádio da doença, esquemas prévios e uso de radioterapia ou ressecção cirúrgica concomitante.

As opções de terapia direcionada pós-operatória incluem anticorpos monoclonais antirreceptor de morte celular programada 1 (anti-PD-1) ou terapia com inibidor de tirosina quinase (TKI):

  • Atezolizumabe (anticorpo monoclonal anti-PD-1): melhor benefício de sobrevida livre de doença com atezolizumabe comparado com o melhor cuidado de suporte após quimioterapia adjuvante em pacientes com CPCNP em estádio II-IIIA removido.[140] Nos EUA, o atezolizumabe é recomendado como tratamento adjuvante após ressecção e quimioterapia à base de platina para pacientes adultos com CPCNP em estádio II a IIIA cujos tumores têm expressão do ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) em ≥1% das células tumorais.[65][137][141]​​​​

  • Pembrolizumabe (anticorpo monoclonal anti-PD-1): recomendado como monoterapia para tratamento adjuvante após ressecção tumoral e quimioterapia à base de platina para pacientes adultos com CPCNP em estádio IB a IIIA.[65][77]​​[142]

  • Nivolumabe (anticorpo monoclonal anti-PD-1): recomendado, em combinação com quimioterapia à base de platina, como terapia neoadjuvante para pacientes adultos com CPCNP ressecável, independentemente do estado de PD-L1.[65][77]​​[125]

  • Osimertinibe (TKI): tem como alvo formas dos receptores do fator de crescimento epidérmico que apresentam mutações. O osimertinibe é recomendado como terapia adjuvante após ressecção tumoral em pacientes adultos com CPCNP em estádio IB a IIIA, cujos tumores apresentam deleções no exon 19 do EGFR ou mutações L858R no exon 21.[65][137][143]​​[144][145][146]

CPCNP em estádio inicial (estádio I-II), adequado para cirurgia: radioterapia pós-operatória

A radioterapia pós-operatória está associada à toxicidade cardiopulmonar.[147]​ Pode ser considerada para pacientes de alto risco com doença em estádio II (aqueles com margens positivas ou próximas ou envolvimento linfonodal no mediastino e/ou extensão extracapsular).[147][148] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​

Os efeitos adversos dependem do tamanho do campo de radiação e da dose. Órgãos adjacentes (por exemplo, pulmões, esôfago) podem inevitavelmente receber alguma radiação. Os efeitos adversos mais comuns são fadiga, eritema/descamação da pele e esofagite. A maioria dos pacientes desenvolve algum grau de esofagite durante o tratamento. A complicação tardia mais comum é a pneumonite, caracterizada por dispneia, tosse seca e febre, ocorrendo de 1 a 6 meses após a conclusão do tratamento.

Extensões extranodais (por exemplo, metástases nodais) observadas em espécimes de ressecção do câncer pulmonar no CPCNP em estádio I-III podem ajudar os radioterapeutas a decidirem se devem ou não administrar radioterapia adjuvante.[149]

Não há evidências de benefício da irradiação craniana profilática após terapias potencialmente curativas em CPCNPs.[150]​

CPCNP em estádio inicial (estádio I-II), não adequado para cirurgia: candidato a tratamento não cirúrgico com objetivo de cura

Pacientes com CPCNP em estádio I a IIB sem doença linfonodal que sejam clinicamente inoperáveis, tenham alto risco cirúrgico ou que tenham recusado a cirurgia, devem receber radioterapia definitiva (preferencialmente radiação estereotáxica ablativa ([REA]).[65][151][152]​​ Pacientes em estádio II de alto risco devem ser considerados para quimioterapia adjuvante.[65]

A REA é uma técnica bem estabelecida que usa menos frações (3 a 8) com doses de radiação mais altas por fração (12-20 Gy por dia, para um total de 48-60 Gy). Há boas evidências de sua segurança e eficácia em pacientes com doença em estádio inicial com comorbidade respiratória significativa que impede a cirurgia.[152][153][154]

A ablação térmica guiada por imagem (por exemplo, ablação por radiofrequência, crioablação, ablação por micro-ondas) pode ser considerada para pacientes selecionados que são clinicamente inoperáveis.[65][155][156][157]

CPCNP em estádio IIIA, adequado para cirurgia

O papel da cirurgia, no contexto de tratamento multimodal, ainda é discutível na doença N2.[65] Vários ensaios randomizados que avaliaram opções de tratamento para pacientes com doença N2 não encontraram diferença na mortalidade global entre a quimiorradioterapia radical definitiva e a quimiorradioterapia definitiva com consolidação cirúrgica. As diretrizes recomendam a consideração da cirurgia em pacientes selecionados (por exemplo, aqueles com doença N2 não volumosa em apenas uma zona).[49][65]​​[113][158][159][160]​

Nos pacientes com reserva pulmonar suficiente, prefere-se a lobectomia ou a pneumonectomia. Em pacientes com idade avançada ou que apresentem comorbidades, é frequentemente necessária uma cirurgia mais limitada, como uma ressecção em cunha ou segmentectomia, porém isso está associado a uma taxa mais alta de recorrência.[115]​ O acesso ao tórax é feito por meio de toracotomia ou técnicas minimamente invasivas (por exemplo, cirurgia toracoscópica videoassistida); esta última está associada a menor tempo de internação.[116][117]​​​​​ É altamente recomendado obter amostras ou realizar a dissecção dos linfonodos mediastinais.

Pacientes com CPCNP em estádio III planejados para ressecção cirúrgica devem receber quimioterapia neoadjuvante ou quimiorradiação.[146][161]​​​​​​ O tratamento neoadjuvante é particularmente importante em pacientes planejados para cirurgia no sulco N2 ou superior.[161]

CPCNP em estádio IIIA, adequado para cirurgia: tratamento pré-operatório (neoadjuvante)

Em pacientes com doença em estádio IIIA clinicamente elegíveis para cirurgia, deve-se considerar quimioterapia, quimiorradioterapia ou quimioimunoterapia pré-operatória.[65][131][132][133][146]​​​​​​​​​[161]​[162]

A quimioterapia neoadjuvante melhora significativamente a sobrevida global, o tempo até a recorrência à distância e a sobrevida livre de recorrência em pacientes com CPCNP ressecável.[122]​ O pemetrexede associado à cisplatina é preferencial em pacientes com doença não escamosa; a cisplatina associada à gencitabina ou docetaxel é recomendada para doença escamosa.[65]

A adição de radioterapia à quimioterapia pré-operatória (quimiorradioterapia) não parece melhorar os desfechos de sobrevida em comparação com a quimioterapia pré-operatória isolada.[161][163]​​​​ Um estudo relatou melhora na redução do estadiamento e na resposta patológica em pacientes com CPCNP em estádio IIIA-IIIB que foram randomizados para quimiorradiação neoadjuvante seguida por radioterapia associada à quimioterapia.[164]

Deve-se considerar nivolumabe neoadjuvante ou pembrolizumabe associado à quimioterapia para pacientes com doença em estádio III potencialmente ressecável.[65]

CPCNP em estádio IIIA, adequado para cirurgia: tratamento adjuvante pós-operatório

A quimioterapia, quimioimunoterapia, imunoterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia pós-operatória deve ser considerada, mas não é necessária se administrada de maneira pré-operatória. Deve-se procurar o aconselhamento de especialistas.

Pacientes com CPCNP em estádio III removido que não receberam terapia sistêmica neoadjuvante devem receber quimioterapia à base de platina no pós-operatório.[159]

As opções de terapia direcionada pós-operatória para CPCNP em estádio IIIA removido incluem:

  • Anticorpos monoclonais antirreceptor de morte celular programada 1 (anti-PD-1) (atezolizumabe, pembrolizumabe); como monoterapia adjuvante após ressecção tumoral e quimioterapia à base de platina para pacientes adultos com CPCNP em estádio IIIA

  • Terapia com inibidor de tirosina quinase (TKI) (osimertinibe); como terapia adjuvante após ressecção tumoral em pacientes com CPCNP em estádio IIIA cujos tumores apresentam deleções no exon 19 do EGFR ou mutações L858R no exon 21.

CPCNP de estádio IIIA, não adequado para cirurgia: candidato a tratamento com objetivo de cura

Pacientes com boa capacidade funcional, mas que são inoperáveis do ponto de vista clínico ou cirúrgico, devem receber quimiorradiação concomitante em vez de quimioterapia e radioterapia sequenciais.[161] A quimiorradiação concomitante é modestamente mais eficaz que a quimiorradiação sequencial, mas é mais tóxica.[165][166]​​ A radioterapia por feixe externo deve ser administrada em conjunto com a quimioterapia combinada à base de platina em uma dose radical, onde a aptidão do paciente e o volume e distribuição do tumor permitirem.[159][167]

Para pacientes não adequados para quimiorradiação concomitante, mas que são candidatos à quimioterapia, deve ser oferecida quimioterapia e radioterapia sequenciais em vez da radiação isolada.

Os pacientes que recebem quimiorradiação devem ser tratados com 60 Gy (doses mais altas de 60-70 Gy em pacientes selecionados).

CPCNP de estádio IIIA, não adequado para cirurgia: durvalumabe

O durvalumabe, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1 humanizado, é recomendado como terapia de consolidação por 1 ano para pacientes com CPCNP irressecável em estádio III, cuja doença não progrediu após quimioterapia à base de platina e radioterapia radical concomitantes.​[65]​​[161][168][169]

Na Europa, a indicação está restrita apenas aos pacientes positivos para PD-L1, uma vez que não houve benefício de sobrevida em pacientes negativos para PD-L1 em uma análise post hoc não planejada.[168][170]

CPCNP em estádio IIIB e IIIC

O manejo do CPCNP em estádio IIIB e IIIC é semelhante ao da doença em estádio IV. A maioria desses pacientes nunca será candidata à ressecção cirúrgica ou quimiorradioterapia combinada. Uma pequena proporção de pacientes com CPCNP em estádio IIIB sem envolvimento de linfonodos contralaterais (T4N2M0) pode ter tumores ressecáveis se conseguirem uma redução no estadiamento. Para pacientes suficientemente aptos, deve ser oferecida quimioterapia e radioterapia definitivas (60-66 Gy). A escolha do esquema quimioterápico é complexa e deve ser conduzida por uma unidade especializada em oncologia. A terapia pré-operatória deve ser seguida por cirurgia. Em pacientes com reserva pulmonar suficiente, prefere-se lobectomia ou pneumonectomia.[115]

A quimioterapia pós-operatória é recomendada se não recebida no pré-operatório.

Considere a quimiorradioterapia radical concomitante seguida por consolidação com durvalumabe para pacientes suficientemente aptos com doença inoperável.[168]

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática)

Esses pacientes são geralmente tratados com intenção paliativa e de acordo com o subtipo histológico do CPCNP e o status do biomarcador (genótipo molecular e status do PD-L1).

Os seguintes exames são recomendados, ou devem ser considerados, em pacientes com CPCNP não escamoso, ou escamoso de subtipos selecionados (por exemplo, especialmente em pacientes que nunca fumaram):[65][70][77]​​​​​​​​​​​[171]​

  • Mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)

  • Rearranjo gênico de quinase do linfoma anaplásico (ALK)

  • Fusões gênicas do proto-oncogene ROS (ROS1)

  • Mutação pontual do proto-oncogene B-Raf (BRAF)

  • Fusões gênicas do receptor de tirosina quinase neurotrofina (NTRK)

  • Mutações descontínuas do fator de transição mesenquimal-epitelial (MET) exon 14 (METex14)

  • Mutações genéticas rearranjadas durante a transfecção (RET)

  • Mutações pontuais do proto-oncogene KRAS (KRAS)

  • Mutações no gene do Erb-B2, receptor de tirosina quinase 2 (ERBB2 [HER2])

  • Expressão do ligante de morte celular programada 1 (PD-L1)

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): metástases cerebrais

Uma grande proporção de pacientes com CPCNP apresenta metástase cerebral (30% a 50%). As opções de tratamento para metástases cerebrais limitadas incluem radiocirurgia estereotáxica (RE) isolada, ou, para pacientes selecionados, ressecção cirúrgica seguida por RE ou radioterapia de cérebro total.[65][172]​​​​​​​​​​

Evidências acumuladas dão suporte ao uso de agentes direcionados para pacientes com CPCNP com metástase cerebral que apresentam alterações condutoras oncogênicas em EGFR, ALK, ROS1, MET exon 14 ou RET, e o uso de imunoterapia em pacientes com expressão de PD-L1.[47][173]

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): radioterapia paliativa e cuidados de suporte

A radioterapia é geralmente eficaz na redução dos sintomas da doença intratorácica avançada (isto é, hemoptise, dor torácica, dispneia), e em locais metastáticos sintomáticos (por exemplo, metástases ósseas e cerebrais difusas).

Um estudo demonstrou que cuidados paliativos de alta qualidade, iniciados logo após o diagnóstico junto com padrão de cuidados, podem gerar melhora na qualidade de vida e sobrevida de pacientes com doença avançada.[111] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Pacientes com capacidade funcional do ECOG 3 a 4 (no leito >50% do tempo) são tratados com os melhores cuidados de suporte, a menos que se saiba que eles abrigam mutações do EGFR ativadoras, fusões de ALK, fusões de ROS1 ou mutação BRAF V600E, nesse caso pode ser considerada terapia adequada.[174]

CPCNP em estádio III (não adequado para terapia radical) e IV (doença metastática): mutação sensibilizante de EGFR positiva comum

Pacientes com mutações sensibilizantes de EGFR comuns (deleção do exon 19 ou mutação L858R positiva) são tratados de maneira ideal com um inibidor de tirosina quinase (TKI) de EGFR. A terapia com TKI de EGFR está associada a melhores taxas de resposta, melhor qualidade de vida, melhor sobrevida livre de progressão e sobrevida global.[70][175][176][177]​​​​​​​​​​

As opções de primeira linha para doença com deleção do exon 19 ou positiva para mutação L858R são osimertinibe, osimertinibe associado a pemetrexede, erlotinibe (com ou sem bevacizumabe ou ramucirumabe), afatinibe, gefitinibe ou dacomitinibe.[65][70][178][179][180][181][182][183]​​ [ Cochrane Clinical Answers logo ]

O osimertinibe demonstrou sobrevida livre de progressão superior, controle intracraniano e efeito neuroprotetor do SNC em comparação com gefitinibe e erlotinibe.[181][183]​​​​​​​​ Os ensaios relatam uma eficácia modestamente superior do afatinibe e do dacomitinibe em relação ao gefitinibe, mas com um custo aumentado de toxicidade.[181][182]

Uma revisão sistemática relatou sobrevida livre de progressão significativamente prolongada entre pacientes com CPCNP positivos para mutação em EGFR que foram tratados com erlotinibe associado a bevacizumabe em comparação com erlotinibe isolado.[184]

Os pacientes que não podem esperar pelos resultados das análises moleculares de EGFR podem ter que começar a quimioterapia, mas devem mudar para um TKI de EGFR como terapia de manutenção de primeira linha (ou antes, se o benefício da quimioterapia for baixo), ou se houver recidiva no cenário de segunda linha.[175][185][186]

Pacientes que evoluem enquanto recebem terapia com TKI de EGFR e justificam uma mudança na terapia sistêmica devem ser submetidos a análises moleculares repetidas, idealmente passar por nova biópsia se possível, e o tecido genotipado novamente para EGFR e em outros loci gênicos por sequenciamento de nova geração. Se a biópsia não for possível ou a genotipagem a partir da biópsia for impossível ou tiver falhado, então o Teste de Mutação EGFR em DNA tumoral circulante (ctDNA) é uma alternativa viável. O teste de ctDNA também pode ser uma alternativa viável para uma nova biópsia como medida primária, recorrendo à biópsia de tecido se o resultado do ctDNA de EGFR não for informativo.

O amivantamabe associado a carboplatina e pemetrexede é preferencial para pacientes com doença com deleção do exon 19 ou positiva para mutação L858R que progridem (lesões múltiplas) com osimertinibe, e é uma primeira linha para pacientes não escamosos que são positivos para mutações de inserção no exon 20 do EGFR.[65][187][188]

Para pacientes com mutações de EGFR menos comuns, como S768I, L861Q e G719X, o afatinibe e o osimertinibe são as opções de primeira linha preferíveis.[65][189][190]

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): rearranjo de ALK positivo

Para pacientes com tumores positivos para ALK ou que apresentam fusões de ALK, os seguintes inibidores de tirosina quinase (TKI) são recomendados como opções de tratamento inicial: alectinibe, brigatinibe ou lorlatinibe.[65][70][188][191][192]​​​​​​​​​​ O ceritinibe é uma opção alternativa, enquanto o crizotinibe pode ser útil em algumas situações.

CPCNP em estádio III (não adequado para terapia radical) e IV (doença metastática): positivo para rearranjo de ROS1

Em pacientes com fusão ROS1, a terapia com crizotinibe, entrectinibe ou repotrectinibe é recomendada como tratamento de primeira linha.[65][70][193][194][195]​​​​[196]​​​​​​​

O ceritinibe ou o lorlatinibe são opções potenciais para rearranjos de ROS1.[65][188]​​​[197]​​​​​​​​

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): mutação de BRAF V600E positiva

O dabrafenibe e o encorafenibe são potentes inibidores da quinase associada ao BRAF que é constitucionalmente ativada através da mutação somática BRAF V600E. Pacientes com tumores positivos para mutação BRAF V600E devem ser tratados com combinações sinérgicas de dabrafenibe associado a trametinibe ou encorafenibe associado a binimetinibe.[65][70]​​[198][199]​​

Trametinibe e binimetinibe são potentes inibidores de tirosina quinase da via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAP), inibindo as quinases MEK1 e MEK2, que são ativadas como um mecanismo de resistência para a inibição da quinase BRAF.

O agente único vemurafenibe (um inibidor da quinase BRAF) ou dabrafenibe são opções se dabrafenibe associado a trametinibe ou encorafenibe associado a binimetinibe não forem tolerados.[65][188]​​​[200]​

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): positivo para mutação de omissão do exon 14 de MET

Capmatinibe, crizotinibe e tepotinibe são inibidores de tirosina quinase que têm como alvo o fator de transição mesenquimal-epitelial (MET).[65][70][201][202][203][204]

Na Europa, o capmatinibe é recomendado para pacientes com CPCNP avançado que apresentam mutação descontínua MET exon 14 e que já fizeram tratamento prévio com imunoterapia e/ou quimioterapia baseada em platina.

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): rearranjo de RET positivo

Pacientes com arranjo em RET positivo são tratados com inibidores da RET quinase, selpercatinibe ou pralsetinibe.[65][188] Outro inibidor da RET quinase, o cabozantinibe, pode ser útil em determinadas circunstâncias.[65][70][188][205][206]​​​​​​​​​​​​[207][208][209]​​​​​​

Uma revisão pós-comercialização de pralsetinibe relatou vários casos de tuberculose (principalmente extrapulmonar), a maioria em regiões endêmicas para TB. Os pacientes devem ser avaliados para TB ativa ou latente e tratados antes de iniciar o pralsetinibe.[210]

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): positivo para mutação KRAS G12C

Adagrasibe e sotorasibe são recomendados para pacientes que receberam pelo menos uma terapia sistêmica anterior, mas nenhuma terapia anterior direcionada ao KRAS G12C.[65][188][211][212]​​[213][214]

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): positivo para fusão gênica de NTRK

A opção de primeira linha é um inibidor de TRK, seja o larotrectinibe ou o entrectinibe.[65][188]​

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): positivo para mutação gênica do receptor Erb-B2 da tirosina quinase 2 (ERBB2 [HER2])

O teste para a mutação em ERBB2 (HER2) é recomendado para todos os pacientes com CPCNP metastático não escamoso. O teste pode ser considerado nos pacientes com carcinoma de células escamosas metastático.[65]

O trastuzumabe deruxtecano (um anticorpo monoclonal direcionado a ERBB2 [HER2]) é recomendado como monoterapia para pacientes com CPCNP metastático e mutações em ERBB2 (HER2) que receberam pelo menos uma terapia sistêmica anterior.​[65][188]​​​​[215]​​​​​

A quimioterapia à base de platina com ou sem imunoterapia é de primeira linha para CPCNP metastático em pacientes com mutações de inserção no exon 20 de ERBB2 (HER2).[65]

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): candidato a terapia com inibidor de checkpoint imunológico

Em pacientes negativos para as mutações genéticas condutoras oncogênicas listadas acima, o estado do ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) auxilia na tomada de decisão para o tratamento com inibidores de checkpoint imunológico. O nível de expressão de PD-L1 nas células tumorais geralmente é classificado como baixo (PD-L1 <1%), intermediário (PD-L1 ≥1% a 49%) ou alto (PD-L1 ≥50%). Quanto mais alta a expressão de PD-L1 nas células cancerosas, maior a probabilidade do paciente apresentar resposta à terapia com inibidores de checkpoint imunológico.[216]

Os inibidores do checkpoint imunológico para CPCNP incluem:

  • inibidores anti-PD-1 (cemiplimabe, nivolumabe, pembrolizumabe)

  • inibidores anti-PD-L1 (atezolizumabe, durvalumabe) e

  • inibidores anti-CTLA (ipilimumabe, tremelimumabe)

Os efeitos adversos da imunoterapia diferem daqueles da quimioterapia citotóxica. As diretrizes podem auxiliar com o reconhecimento e o manejo das toxicidades mediadas imunologicamente.[217][218]​​​​​​ A American Heart Association publicou uma exposição cientifica sobre potenciais interações medicamentosas cardio-oncológicas, inclusive aquelas que envolvem agentes imunomoduladores.[219][220]

CPCNP em estádio III (não adequado para terapia radical) e IV (doença metastática): pacientes com expressão tumoral de PD-L1 ≥50%

A terapia preferida para os pacientes com PD-L1 ≥50% inclui o pembrolizumabe, o atezolizumabe ou o cemiplimabe.[65][221][222]​​​​​​​​​​[223][224][225][226][227]​​​​​​​ A quimioimunoterapia baseada em histologia também pode ser usada em pacientes com expressão tumoral de PD-L1 ≥50%.[65][227]​​​​​​​ Revisões sistemáticas e metanálises relatam que os inibidores do checkpoint imunológico melhoraram a sobrevida global e a incidência de efeitos adversos relacionados ao tratamento em comparação com a quimioterapia à base de platina.[228][229][230]

A terapia combinada com cemiplimabe é uma terapia preferencial para pacientes com expressão tumoral de PD-L1 ≥50%:[65][227][231]​​

  • cemiplimabe associado a paclitaxel e carboplatina ou cisplatina

  • Cemiplimabe associado a pemetrexede e carboplatina ou cisplatina (para CPCNP não escamoso)

O cemiplimabe é recomendado para tratamento combinado com quimioterapia à base de platina para tratamento de primeira linha de pacientes com CPCNP avançado sem aberrações de EGFR, ALK ou ROS1. Os pacientes precisam ter tumores metastáticos ou localmente avançados que não sejam candidatos a ressecção cirúrgica ou quimiorradiação definitiva.

Para pacientes com subtipo escamoso, outra opção de primeira linha é carboplatina associada a paclitaxel ou paclitaxel ligado a nanopartículas de albumina (nab) associado a pembrolizumabe.[65]

CPCNP em estádio III (não adequado para terapia radical) e IV (doença metastática): pacientes com expressão tumoral de PD-L1 ≥1% a 49%

Geralmente os pacientes com PD-L1 ≥1% a 49% recebem quimioimunoterapia baseada na histologia.[65][227]​​​​

As opções de primeira linha para pacientes com PD-L1 ≥1% incluem:[65][232][233][234]

  • monoterapia com pembrolizumabe; para pacientes com PD-L1 ≥1% sem mutações em EGFR ou ALK e que tenham doença em estádio III que não seja adequada para ressecção ou quimiorradiação definitiva ou que tenham CPCNP metastático[65][232]

  • nivolumabe associado a ipilimumabe.[65][233]​​​​[234]

Para pacientes com subtipo escamoso, outra opção de primeira linha é carboplatina associada a paclitaxel ou nab-paclitaxel associado a pembrolizumabe.[65]

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): pacientes com expressão tumoral de PD-L1 <1%

Para pacientes com PD-L1 <1%, as opções incluem quimioterapia isolada, quimioterapia associada a bevacizumabe (apenas para histologia não escamosa) ou quimioterapia associada a imunoterapia.[65][227]

Estádio III (não adequado para terapia radical) e CPCNP IV (doença metastática): pacientes com qualquer status de PD-L1

Pacientes negativos para mutações genéticas condutoras oncogênicas (qualquer estado de PD-L1) recebem quimioterapia específica para histologia em combinação com pembrolizumabe, com base em uma vantagem de sobrevida significativa relatada.[77][235][236][237][238]​​

Uma alternativa para pacientes com CPCNP não escamoso (qualquer estado de PD-L1) é a terapia quádrupla combinada de carboplatina associada a paclitaxel, bevacizumabe e atezolizumabe.[239] No entanto, isso apresenta desafios de toxicidade. Este esquema é aprovado pela EMA para CPCNP do subtipo não escamoso e pela FDA na mesma população, mas excluindo pacientes com mutações sensibilizantes de EGFR e fusões em ALK.[240]

O bevacizumabe não deve ser acrescentado ao pemetrexede associado a carboplatina ou administrado como manutenção para os pacientes que não têm contraindicação ao bevacizumabe.A quimioterapia com platina como primeira linha isolada, sem imunoterapia, não é considerada padrão de cuidados, mas pode ser considerada nos pacientes inelegíveis para imunoterapia.[227]​

Para pacientes com subtipos escamoso e não escamoso, nivolumabe associado a ipilimumabe pode ser considerado com ou sem quimioterapia à base de platina.[65][77][241]​​​​

Opções de terapia de primeira linha para pacientes com subtipo não escamoso:[65][77][242]​​​

  • Pembrolizumabe associado a pemetrexede e carboplatina ou cisplatina

  • Atezolizumabe associado a bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel

  • Atezolimumabe associado a carboplatina e nab-paclitaxel

Para pacientes com CPCNP não escamoso, o durvalumabe combinado com tremelimumabe associado a pemetrexede e carboplatina ou cisplatina é uma opção.Para pacientes com CPCNP escamoso, o durvalumabe associado a tremelimumabe, gencitabina e carboplatina ou cisplatina é uma opção.[65][77][227]​​​​ O durvalumabe é recomendado em combinação com tremelimumabe e quimioterapia baseada em platina para o tratamento de pacientes adultos com CPCNP metastático sem mutações sensibilizantes em EGFR ou aberrações genômicas tumorais em ALK.[227][243]​​​

CPCNP em estádio III (não adequado para terapia radical) e IV (doença metastática): pacientes não adequados para terapia com inibidor de checkpoint imunológico

A quimioterapia específica para histologia é recomendada como primeira linha para pacientes (capacidade funcional do ECOG de 0-2) com CPCNP de subtipos escamoso e não escamoso em estádio IV e pacientes que são negativos para mutações genéticas condutoras oncogênicas. Terapia à base de platina, como tratamento de primeira linha para pacientes com CPCNP avançado com capacidade funcional de 2, resposta melhorada, sobrevida livre de progressão e taxas de sobrevida global.[244]

A quimioterapia específica para histologia (para pacientes não adequados para terapia com inibidores do checkpoint imunológico) deve ser considerada para aqueles com:

  • Contraindicações para inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo, transplante de órgãos sólidos, necessidade contínua de corticosteroides, metástases não controladas no SNC ou doença autoimune ativa que requer terapia modificadora da doença).[245]

  • CPCNP de subtipo escamoso; geralmente uma combinação de um agente de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina) com um agente citotóxico de terceira geração (por exemplo, gencitabina, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina).[246][247] Uma alternativa é combinar carboplatina com nab-paclitaxel. Em geral, recomenda-se entre 4 a 6 ciclos de um esquema baseado em platina normalmente consistindo em dois agentes. Uma metanálise não mostrou nenhum benefício de sobrevida com 6 ciclos em comparação com 3 ou 4 ciclos.[248]

  • CPCNPs não escamosos; a quimioterapia geralmente consiste em uma combinação de um agente de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina) com outro agente citotóxico (por exemplo, pemetrexede, gencitabina, paclitaxel, docetaxel). Para tumores não escamosos (predominantemente adenocarcinomas), a quimioterapia combinada de pemetrexede associado à cisplatina por até 6 ciclos demonstrou uma sobrevida superior em relação a uma combinação de platina sem pemetrexede (por exemplo, cisplatina associada à gencitabina).[247][249]​​ A quimioterapia de manutenção com pemetrexede após 4 ciclos de quimioterapia combinada à base de platina pode ser preferencial para os pacientes devido à melhora na sobrevida global e na qualidade de vida.[65]​​[250][251]​​ Pacientes que não receberam pemetrexede como parte de um esquema de quimioterapia baseado em platina podem mudar para pemetrexede de manutenção após 4 ciclos de quimioterapia baseada em platina.[250] Uma alternativa é associar a quimioterapia combinada à base de platina, com ou sem quimioterapia de manutenção, com o bevacizumabe, um anticorpo monoclonal antiangiogênico.[70][175][252]​​

Fracasso do tratamento radical no estádio III ou fracasso do tratamento de primeira linha para doença em estádio IV

A recorrência após o tratamento definitivo (radical) do câncer pulmonar geralmente leva a um prognóstico desfavorável. A terapia para recidiva visa a sobrevida paliativa, mas a sobrevida em longo prazo é agora possível com inibidores do checkpoint imunológico e medicina genômica. Os pacientes devem ser avaliados com base em novas apresentações e tratados radicalmente, se possível.

A monoterapia com inibidor do checkpoint imunológico (se não for administrada como tratamento de primeira linha) é a intervenção mais eficaz para recidiva do CPCNP. É observado controle em longo prazo em pequenos subgrupos de pacientes.

No CPCNP de subtipo escamoso, o nivolumabe demonstrou um benefício relativo de sobrevida de 41% (relacionado com o nível de expressão tumoral de PD-L1) em comparação com a monoterapia com docetaxel.[253][254]​

No CPCNP não escamoso, o nivolumabe foi associado a um benefício relativo de sobrevida de 27% em comparação com a monoterapia com docetaxel, com a magnitude do benefício aumentando com a extensão da expressão tumoral de PD-L1.[254][255]​ Os dados de ensaios clínicos agrupados por cinco anos mostraram taxas de sobrevida global de 13.4% para o nivolumabe versus 2.6% para o docetaxel; as taxas de sobrevida livre de progressão foram de 8.0% para nivolumabe versus 0% para docetaxel.[256]

O pembrolizumabe é recomendado para a recidiva de CPCNP (qualquer histologia). Em pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP) previamente tratado e com expressão de PD-L1, o pembrolizumabe prolongou a sobrevida em comparação com o docetaxel.[257] Nesse cenário, o pembrolizumabe está aprovado apenas em pacientes com PD-L1 ≥1%.

O atezolizumabe, um inibidor do PD-L1, melhorou a sobrevida global em comparação com o docetaxel no câncer pulmonar de células não pequenas tratado anteriormente.[258] Atividade superior foi observada independentemente do estado de PD-L1. No entanto, neste estudo, o estado de PD-L1 foi determinado usando o ensaio SP142 anti-PDL1, que tende a subestimar a expressão de PD-L1.[76][258]​

Para pacientes sem mutações condutoras oncogênicas que apresentam recidiva após terapia paliativa sistêmica de primeira linha, a quimioterapia citotóxica pode ser considerada. É superior aos melhores cuidados de suporte e é indicada em pacientes com boa capacidade funcional (ECOG PS de 0-2).[175] A adição de nintedanibe, um TKI de angioquinase tripla, à quimioterapia padrão com docetaxel em adenocarcinomas melhora modestamente a sobrevida em aproximadamente 2 meses, potencialmente mais em pacientes em progressão com quimioterapia combinada à base de platina ou que apresentam recidiva logo em seguida.[259] Paclitaxel semanal associado a bevacizumabe como opção de segunda ou terceira linha melhorou a sobrevida livre de progressão em comparação com docetaxel.[260] O anticorpo monoclonal direcionado para VEGFR-R2 melhorou a sobrevida em 1.4 meses em combinação com docetaxel no CPCNP não restrito ao subtipo histológico.[261]

Para pacientes que recebem quimioterapia de primeira linha e são subsequentemente identificados como ALK-positivos, pode ser considerado o crizotinibe no cenário de segunda linha (recidiva), onde é acentuadamente superior à quimioterapia de segunda linha com docetaxel ou pemetrexede com melhores respostas, qualidade de vida e sobrevida livre de progressão.[262]

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