Câncer pulmonar de células não pequenas

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Tosse persistente com ou sem hemoptise e perda de peso em um fumante com mais de 50 anos são características importantes que devem ser motivo de alerta para os médicos quanto à possibilidade de câncer pulmonar. Entretanto, o câncer pulmonar pode se apresentar sem sintomas, como uma massa incidental à radiografia ou tomografia computadorizada (TC) torácica.

História e sintomas

História de tabagismo, estado nutricional e capacidade funcional (uma avaliação objetiva da capacidade do paciente realizar atividades da vida diária) devem ser especificamente abordados.

Os sintomas de um tumor primário incluem tosse, hemoptise, dor torácica, dor nos ombros e/ou dispneia. Alguns pacientes podem apresentar rouquidão derivada da paralisia do nervo laríngeo recorrente. Os pacientes também podem apresentar sintomas inespecíficos, como perda de peso ou fadiga.[45]

A maioria dos pacientes desenvolve metástase à distância durante a evolução da doença. Os locais mais comuns de metástases à distância são o fígado, o cérebro, os ossos e as glândulas adrenais. Os sintomas dependem dos locais e da extensão do comprometimento. Podem ocorrer dor ou fraturas como consequência de metástases ósseas. O câncer pulmonar é a causa mais comum de metástase cerebral.[46][47] Os sintomas comuns incluem confusão, alteração de personalidade, convulsões, fraqueza, deficits neurológicos focais, náuseas e vômitos, e cefaleia.

Exame físico

A aparência geral do paciente é importante. Ele pode estar debilitado e com dispneia e apresentar evidências de recente perda de peso. O pescoço e a fossa supraclavicular devem ser cuidadosamente examinados à procura de linfadenopatia (a ultrassonografia da região cervical pode ser usada se estiver disponível). Baqueteamento digital e osteoartropatia hipertrófica podem estar presentes.

Embora o exame pulmonar esteja frequentemente normal em pacientes com câncer pulmonar inicial, muitos apresentam um ou mais achados durante a ausculta. Os seguintes sinais físicos são comuns: sibilância decorrente de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou obstrução brônquica subjacente; estertores devido a pneumonia pós-obstrutiva ou atelectasia; e murmúrios vesiculares reduzidos em decorrência de obstrução brônquica, derrame pleural e/ou DPOC. Os derrames pleurais podem ser avaliados por meio de percussão dos campos pulmonares, demonstrando uma macicez característica.

Edema facial e dos membros superiores, veias jugulares distendidas e vasos colaterais dilatados no tórax ou na parede abdominal podem indicar compressão da veia cava superior.

Os tumores de sulco superior podem invadir o plexo braquial causando fraqueza e/ou atrofia dos músculos intrínsecos da mão, parestesias e/ou dor em uma distribuição C8/T1. Além disso, esses tumores podem afetar a cadeia simpática, causando síndrome de Horner (ptose, miose e anidrose ipsilateral).

Investigações

A abordagem inicial das investigações é baseada na história clínica, nos achados do exame físico e, geralmente, em uma tomografia computadorizada com contraste basal da parte inferior do pescoço, tórax e parte superior do abdome.

Uma equipe multidisciplinar de diagnóstico deve fornecer um parecer sobre a sequência de investigações que fornece mais informações de diagnóstico, estadiamento e aptidão física com o menor risco. Essa equipe deve incluir ao menos um pneumologista, um radiologista diagnóstico e um coordenador. Casos mais complexos podem envolver uma equipe mais ampla; por exemplo, cirurgião torácico, rádio-oncologista, oncologistas clínicos e patologistas pulmonares.

Exames de imagem iniciais

Uma radiografia torácica posteroanterior (PA) padrão é uma etapa inicial simples para avaliar tosse, dor torácica e/ou hemoptise. Em alguns centros, uma radiografia torácica lateral também pode ser realizada. Para sintomas como hemoptise persistente, é prática comum omitir a radiografia torácica e realizar a TC.

Uma nova anormalidade na radiografia torácica precisa ser avaliada posteriormente por meio de uma TC com contraste.[48] Uma TC de tórax deve ser obtida em pacientes, especialmente fumantes, com sintomas problemáticos e uma radiografia torácica normal.

Uma TC com contraste da região cervical inferior, do tórax e do abdome superior é padrão e ajuda a definir o tumor primário e a avaliar a disseminação regional. O exame de imagem deve ser direcionado a locais de potencial metástase quando houver presença de sintomas ou achados focais ou quando houver evidências de doença avançada na TC de tórax.

Confirmação patológica

A confirmação patológica da doença é de grande importância antes de se iniciar o tratamento, embora em alguns casos isso só seja definitivamente estabelecido quando a lesão é removida cirurgicamente. A escolha do exame a ser utilizado para obtenção de amostra de tecido depende do local da lesão. O objetivo deve ser obter um diagnóstico adequado e informações de estadiamento para orientar o tratamento com o mínimo de dano e sofrimento ao paciente.[49][50][51][52]

Citologia do escarro: a especificidade é alta, mas a sensibilidade é baixa.[50] A citologia apresenta maior probabilidade de confirmar o diagnóstico em lesões centrais que em lesões periféricas.[50] A citologia do escarro não pode determinar com precisão a histologia ou informar a terapia apropriada.
Cirurgia toracoscópica videoassistida (CTVA): procedimento minimamente invasivo que pode ser empregado na biópsia da maioria dos tumores primários.
Biópsia por aspiração transbrônquica com agulha: para avaliação de lesões parenquimatosas acessíveis e linfonodos mediastinais; pode ser realizada com ou sem orientação por ultrassonografia endobrônquica (EBUS). O uso do EBUS amplia o número e os níveis dos nódulos mediastinais que podem ser amostrados. A ultrassonografia endoscópica (USE) também pode ser usada para acessar outras glândulas mediastinais associadas à glândula adrenal esquerda, mas, em geral, a EBUS é um procedimento primário mais útil.[53]
Broncoscopia padrão: indicada quando a TC revela uma lesão acessível por meio de broncoscopia e uma biópsia produzirá as informações necessárias para o diagnóstico e o estadiamento. Se o estadiamento for importante (por exemplo, de adenopatia mediastinal), realiza-se a EBUS. A broncoscopia também é usada para avaliar sintomas pulmonares novos e/ou inexplicados (por exemplo, hemoptise, sibilância e tosse). A broncoscopia flexível geralmente requer sedação consciente. Durante o procedimento, a árvore traqueobrônquica é cuidadosamente examinada. Os tumores endobrônquicos podem ser submetidos a biópsias. Realizam-se lavados, escovações e lavagem broncoalveolar. Lesões parenquimatosas suspeitas e linfonodos mediastinais acessíveis também podem ser submetidos a biópsias. A EBUS também pode ser usada para se fazer a biópsia dos linfonodos mediastinais e alguns tumores submucosos, o que pode fornecer informações sobre o diagnóstico tecidual e o estadiamento em um único procedimento.[54][55][56][57] A imagem de banda estreita ou autofluorescente pode melhorar a detecção de lesões endobrônquicas iniciais e pode ser usada no momento da broncoscopia inicial ou no acompanhamento.[58][59] Técnicas de broncoscopia guiada por imagem, como broncoscopia eletromagnética de navegação, podem ser usadas para algumas lesões periféricas.[60] A broncoscopia é um procedimento seguro, com mortalidade <1 em 4000.
Biópsia por aspiração transtorácica com agulha: com frequência, necessária em lesões periféricas inacessíveis por broncoscopia. É indicada quando não há necessidade de estadiamento detalhado ou não há nenhum linfonodo nem outras metástases potenciais passíveis de biópsia. A biópsia transtorácica tem como complicações hemorragia e pneumotórax.[61]
Toracocentese diagnóstica ou biópsia pleural por toracoscopia ou biópsia guiada por TC: para avaliação de derrames pleurais (relativamente comuns em pacientes com câncer pulmonar, prenunciando prognóstico desfavorável) se não houver outra evidência de doença metastática. A orientação de uma ultrassonografia é preferível para todos os procedimentos pleurais clínicos e é essencial quando se está obtendo amostra de pequenos derrames pleurais.
Inserção de dreno intercostal, técnica de Seldinger: vídeo de demonstração
Como inserir um dreno intercostal (tórax) usando a técnica de Seldinger. O vídeo demonstra: como identificar um local seguro para a inserção: uso de um introdutor de agulha, fio-guia, dilatadores e dreno intercostal; como confirmar a posição do dreno; e cuidados pós-procedimento.
Biópsia da pleura guiada por TC: abordagem preferencial para o espessamento pleural observado na TC. A toracoscopia (clínica ou cirúrgica) é um método altamente confiável de confirmação tecidual de derrames pleurais.

Estadiamento

Quando possível, o diagnóstico e o estadiamento são realizados em paralelo, de maneira que a biópsia diagnóstica também forneça informações importantes sobre o estadiamento que permitam prosseguir com o tratamento.[64] Diversas investigações são úteis para esclarecer o estádio, seja antes ou depois da primeira biópsia.

TC com contraste e/ou PET com fluordesoxiglucose (FDG): pode ser considerada para avaliar a progressão. A FDG-PET/CT é realizada da base do crânio até o meio da coxa. Achados positivos de FDG-PET/CT para doença distante necessitam de confirmação patológica ou outra confirmação radiológica. Se a FDG-PET/CT for positiva no mediastino, o estado dos linfonodos necessita de confirmação patológica.[65]
Amostragem tecidual do mediastino por meio de mediastinoscopia ou ultrassonografia endobrônquica (EBUS): o método mais preciso para estadiar o mediastino e é frequentemente indicado após FDG-PET/CT. A orientação europeia recomenda EBUS e USE combinadas para o estadiamento mediastinal do câncer pulmonar; é menos invasivo que a mediastinoscopia e pode evitar toracotomia desnecessária.[66][67]
A cirurgia toracoscópica videoassistida (CTVA) pode ser usada para avaliar os linfonodos da janela aorticopulmonar. A CTVA também permite acesso aos linfonodos paraesofágicos e do ligamento pulmonar.
Biópsia com agulha guiada por ultrassonografia de linfonodos supraclaviculares: valiosa em alguns pacientes, mesmo quando nenhum nódulo é palpável.[68]
Cintilografia óssea: não recomendada rotineiramente; a FDG-PET/CT tem maior sensibilidade.[69] Pode ser considerada na ausência de FDG-PET/CT em pacientes com nova dor óssea ou fosfatase alcalina elevada.
TC ou ressonância nuclear magnética (RNM) de crânio: indicada para os pacientes com CPCNP em estádio inicial, caso os sintomas gerem suspeita de metástases cerebrais. A menos que seja contraindicada (como pacientes com certas próteses metálicas, etc.), a RNM é preferencial, pois é mais sensível. Os pacientes com CPCNP avançado localmente, em especial adenocarcinomas, apresentam maior risco de abrigarem metástases cerebrais e devem ser estadiados por meio de uma TC ou uma RNM de crânio caso haja recomendação de terapia local agressiva.
RNM do desfiladeiro torácico: pode ser útil na avaliação da ressecabilidade de tumores do sulco superior, embora a TC com multidetectores de alta qualidade seja tão boa quanto a RNM na maioria das circunstâncias.

Biomarcadores moleculares

A terapia direcionada pode estar disponível para pacientes que apresentam mutações ou fusões genéticas específicas (biomarcadores moleculares). Um grande painel de sequenciamento de nova geração (NGS) pode testar vários biomarcadores simultaneamente.[65][70]

As seguintes mutações ou fusões são relevantes para o CPCNP.[65]

Mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR): a testagem para mutações dos genes da tirosina quinase, que codificam EGFR em células tumorais, permite considerar a terapia direcionada em um subconjunto de pacientes, especialmente aqueles ex-fumantes leves ou que nunca fumaram e aqueles com histologia não escamosa (isto é, adenocarcinoma e carcinoma de células grandes). Pacientes com mutações sensibilizadoras do EGFR preferencialmente se beneficiam da terapia com inibidor de tirosina quinase do EGFR em relação à quimioterapia.
Rearranjos no gene da quinase do linfoma anaplásico (ALK): a testagem para mutações dos genes da tirosina quinase, que codificam ALK em células tumorais, permite considerar a terapia direcionada em um subconjunto de pacientes, especialmente aqueles ex-fumantes leves ou que nunca fumaram e aqueles com histologia não escamosa (isto é, adenocarcinoma e carcinoma de células grandes). Pacientes positivos para ALK preferencialmente se beneficiam da terapia com inibidor de ALK em relação à quimioterapia.
Fusões do gene ROS proto-oncogene 1 (ROS1): um receptor de tirosina quinase que pode sofrer rearranjo no CPCNP. Fusões ROS1 são identificadas em cerca de 1% a 2% dos pacientes e, geralmente, detectadas por hibridização in situ por fluorescência (FISH). Exames permitem a consideração da terapia direcionada para ROS1 com inibidores de tirosina quinase. As fusões ROS1 são mais prevalentes em pacientes jovens que nunca fumaram, naqueles com história de tabagismo leve e em pacientes com adenocarcinomas.[71]
Mutações pontuais no proto-oncogene B-Raf (BRAF): a presença do genótipo BRAF V600E (encontrado em 1% a 2% dos adenocarcinomas) auxilia na tomada de decisão para terapia direcionada com inibidor de BRAF.[72] Uma metanálise relatou uma associação significativa entre mutações em BRAF e adenocarcinoma em pacientes com CPCNP; as mutações em BRAF foram mais frequentes em mulheres. A mutação BRAF V600E foi significativamente associada ao CPCNP em mulheres e não fumantes.[73]
Fusões gênicas do receptor de tirosina quinase neurotrofina (NTRK): os inibidores do receptor de tropomiosina quinase (TRK) são recomendados para fusões de NTRK.
Mutações descontínuas do fator de transição mesenquimal-epitelial (MET) exon 14 (METex14): inibidores de c-MET são recomendados.
Mutações do gene RET (rearranjo durante a transfecção): o gene RET é um proto-oncogene que pode sofrer mutação em pacientes com CPCNP. Os rearranjos de RET são mais comuns em pacientes com adenocarcinoma.[74] Em pacientes europeus, os rearranjos de RET podem ocorrer tanto em fumantes como em não fumantes.[75] Inibidores da RET quinase são recomendados.
Mutações pontuais do proto-oncogene KRAS (KRAS): inibidores das GTPases da família RAS são indicados para o tratamento de CPCNP com mutação KRAS G12C.
Mutações no gene Erb-B2, receptor tirosina quinase 2, (ERBB2 [HER2]): o ERBB2 codifica para HER2, um receptor da tirosina quinase. O trastuzumabe deruxtecano é recomendado como terapia subsequente.

Biomarcadores imunológicos

O teste de biomarcadores imunológicos pode identificar pacientes elegíveis para imunoterapia.

Expressão do ligante de morte celular programada 1 (PD-L1)

O teste da expressão de PD-L1 em pacientes com CPCNP metastático pode identificar candidatos à terapia com inibidor de PD-L1.[65] O estado de PD-L1 pode ser avaliado em amostras citológicas ou biópsias; o ensaio SP142 tem sensibilidade menor que os ensaios 22C3, 28-8 e SP263, que tiveram desempenho semelhante na avaliação da quantidade de expressão de PD-L1 em células tumorais.[76][77]

Estudos auxiliares

Os testes iniciais antes do início do tratamento incluem:

Hemograma completo
estudos de coagulação
Perfil bioquímico
Testes da função hepática, incluindo fosfatase alcalina

Os exames podem detectar síndromes paraneoplásicas, como hipercalcemia devido à neoplasia maligna, anemia relacionada ao câncer, hiponatremia secundária à secreção inapropriada do hormônio antidiurético (HAD) e, raramente, secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH; síndrome de Cushing, resultando em hiperglicemia e hipocalemia). Na doença metastática, os níveis de fosfatase alcalina podem estar elevados, indicando possíveis metástases ósseas ou hepáticas.

Todos os pacientes com câncer pulmonar previstos para receberem radioterapia ou cirurgia torácica devem realizar testes de função pulmonar (TFPs), incluindo FEV₁ e capacidade de difusão do monóxido de carbono (esta última quando a espirometria estiver anormal ou houver dispneia).[78][79]

O eletrocardiograma (ECG) é sempre realizado no pré-operatório. Ele pode ser realizado se houver doença cardíaca preexistente ou tolerância ao exercício inesperadamente baixa.