Anamnesis y examen
Principales factores de diagnóstico
común
presencia de factores de riesgo
Entre los factores de riesgo clave se incluyen: infancia, obstrucción de las vías urinarias, diabetes mellitus, cirrosis biliar primaria, nefrocalcinosis, nefrolitiasis y ciertos medicamentos/toxinas.
retraso del crecimiento
Por lo general, los niños con acidosis tubular renal (ATR) hereditaria (proximal o distal) presentan retraso del crecimiento. Esto mejora con el tratamiento de la acidosis. Una revisión de 30 niños en los Países Bajos y tres centros médicos en Bélgica encontró que la disminución de la puntuación de la desviación estándar del peso en niños menores de 3 años era una indicación adecuada para la evaluación de los gases sanguíneos, pero la evaluación de los gases sanguíneos no se justificaba en pacientes mayores de 3 años con cambio de peso en ausencia de otros síntomas o signos.[134]
debilidad muscular
Se puede observar en niños con síndrome de Fanconi como consecuencia de trastornos metabólicos hereditarios y también en la enfermedad adquirida. Un mecanismo propuesto es la deficiencia de carnitina, como resultado de la pérdida de carnitina en la orina. La depleción de fosfato y la hipopotasemia también pueden contribuir. Los adultos con ATR distal pueden presentar parálisis hipopotasémica, especialmente los pacientes con síndrome de Sjogren primario.[12]
infrecuente
retraso en el desarrollo (niños)
Puede que se inicie una prueba diagnóstica para la ATR. También puede estar asociado con el retraso en el crecimiento y las enfermedades óseas, especialmente si el síndrome de Fanconi está presente.
hipoglucemia posterior a la ingesta de fructosa
Es característica de la intolerancia a la fructosa.
raquitismo
Los niños con síndrome de Fanconi y ATR proximal presentan una pérdida de fosfato renal persistente que es resistente a la vitamina D. El genu valgo es el hallazgo más evidente en esta complicación.
etnia/nacionalidad
En los casos de síndrome de Fanconi atribuible a la nefropatía de los Balcanes, las personas han vivido durante un tiempo prolongado en los Balcanes.[135]
Además, se sabe que algunas de las afecciones metabólicas hereditarias asociadas con el síndrome de Fanconi se desarrollan con mucha frecuencia en poblaciones específicas.
Los pacientes con ascendencia del sudeste asiático y anamnesis de ovalocitosis también pueden presentar ATR distal.[111][112][113]
nefrolitiasis
Los pacientes podrían tener antecedentes de cálculos renales.
Otros factores de diagnóstico
infrecuente
pérdida de la audición neurosensitiva
La ATR distal con pérdida de audición neurosensorial puede heredarse como una condición autosómica recesiva o autosómica dominante. La pérdida de audición neurosensorial se produce con una frecuencia similar en las mutaciones ATP6V1B1 y ATP6V0A4; ocasionalmente, se puede encontrar que los pacientes con pérdida de audición neurosensorial tienen la mutación SLC4A1. En los casos más graves puede haber un acueducto vestibular agrandado.[15][27][36][37]
disfunción hepática
La disfunción hepática se observa en la intolerancia a la fructosa no tratada, la enfermedad de Wilson, la galactosemia y la tirosinemia.
osteopenia, osteopetrosis, nefrocalcinosis y calcificaciones cerebrales
nefrocalcinosis
respiración de Kussmaul
Los pacientes con acidosis grave pueden presentar hiperventilación debido a una compensación respiratoria.
Factores de riesgo
Fuerte
infancia
Las formas heredadas (primarias) de ATR tienen su inicio en la infancia o la niñez. En un estudio de 89 pacientes con diagnóstico de ATR distal, se informó de que la edad media de inicio era de 65.2 meses en el grupo de 64 pacientes con mutaciones causales. El inicio fue más temprano en los pacientes con defectos en la bomba de protones (genes ATP6V1B1 o ATP6V0A4), que tenían 13.9 y 28.6 meses de edad en el momento del diagnóstico, respectivamente, que en los que tenían mutaciones del intercambiador de bicarbonato de cloruro AE1 (gen SLC4A1), que tenían 153.2 meses de edad en promedio.[27] Un segundo estudio de 340 pacientes informó una edad media de presentación de 6 meses en todo el espectro de la ATR distal clásica primaria.[53]
obstrucción de las vías urinarias
La ATR distal hiperpotasémica (tipo IV) es una complicación bien descrita de la obstrucción de las vías urinarias.[4][54][55]
Los estudios en modelos animales han demostrado que la obstrucción de las vías urinarias tiene como resultado un transporte reducido de sodio en los túbulos colectores y un lumen negativo potencial.[56]
Además, la obstrucción reduce la actividad de la H+-ATPasa.[57] La alteración de la H+-ATPasa limita directamente la excreción de ácidos. Estos defectos son independientes de la aldosterona.[55]
La pérdida del potencial negativo normal de la luz en la nefrona distal reduce la excreción de potasio y causa hiperpotasemia. La hiperpotasemia inhibe la amoniogénesis, lo cual reduce aún más la excreción urinaria de ácidos.[51]
La ATR distal hiperpotasémica debido a la obstrucción de las vías urinarias es resistente a la aldosterona.
diabetes mellitus
Los pacientes con diabetes son propensos a desarrollar hipoaldosteronismo hiporreninémico en el futuro.[4][58][59]
Generalmente, la secreción de aldosterona es adecuada para prevenir la pérdida de sal y la hiponatremia graves, pero se observan hiperpotasemia y acidosis metabólica hiperclorémica. En ocasiones, la concentración de renina sérica puede ser normal.
cirrosis biliar primaria.
Se ha informado una acidosis hiperclorémica, potencialmente debida al efecto de la deposición de cobre en los riñones de estos pacientes.[31] La ATR subclínica, por lo general, está presente. Se ha sugerido que hasta un 40% de los pacientes con cirrosis biliar primaria presenta acidificación urinaria anómala en las pruebas.
nefrocalcinosis
Los pacientes con ATR distal clásica y ATR distal incompleta desarrollan nefrocalcinosis debido a una mayor carga urinaria por la liberación de calcio del hueso ya que la acidosis se amortigua por la reabsorción ósea.[60][61][62] En una cohorte de 63 pacientes con ATR distal primaria, con mutaciones comprobadas de la AE1 o la H+-ATPasa, 59 demostraron nefrocalcinosis clínicamente.
nefrolitiasis
La clásica ATR distal (tipo I) o la incompleta ATR distal puede ser la base de la enfermedad de cálculos renales.[4][63][64][65] La nefrolitiasis puede ser más frecuentes en pacientes con ATR distal clásica primaria debido a la mutación SLC4A1.[53]
Los cálculos de fosfato de calcio son frecuentes. Los cálculos se desarrollan como resultado de una mayor excreción de calcio y una hipocitraturia concurrente (niveles bajos de ácido cítrico en la orina). La acidosis metabólica aumenta la actividad de un transportador de ácido dicarboxílico en el túbulo proximal, y se reabsorbe más citrato en este sitio y no llega a la orina final.[28]
Las cargas renales de calcio y fosfato aumentan debido a la liberación de calcio y fosfato como parte de la regulación del hueso. Por lo general, el citrato urinario forma un complejo con el calcio y ayuda a evitar la formación de cálculos. La ausencia de citrato aumenta el riesgo de formación de cálculos.
terapia con anfotericina B
exposición tóxica a metales pesados y cisplatino
insuficiencia suprarrenal primaria no tratada
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria desarrollan una ATR distal hipercalémica en ausencia de una sustitución hormonal adecuada.[19]
antecedentes familiares de ATR hereditaria
Aunque la ATR distal clásica primaria la causan, tanto mutaciones autosómicas dominantes (SLC4A1), como mutaciones autosómicas recesivas (ATP6V1B1 y ATP6V0A4), un estudio de 64 casos genéticamente definidos informó de que la mayoría de los casos de ATR distal parecen ser clínicamente esporádicos, aunque transmitidos genéticamente.[27] Además, los pacientes con mutaciones del SLC4A1 también pueden demostrar una herencia autosómica recesiva.[28] Por lo tanto, los antecedentes familiares de la ATR distal son un riesgo para la enfermedad, pero la ausencia de antecedentes familiares no excluye el diagnóstico. Los pacientes que cumplen los criterios clínicos del diagnóstico de ATR distal clásica deben someterse a pruebas genéticas, incluso en ausencia de antecedentes familiares positivos. A las personas con antecedentes familiares que demuestren una herencia autosómica dominante se les debe examinar primero para el gen SLC4A1.[27]
Antecedentes familiares de ATR distal clásica primaria y la presencia de pérdida de audición neurosensorial no definen claramente el gen afectado. La prevalencia informada de pérdida de audición neurosensorial en pacientes con la mutación ATP6V1B1 es extremadamente alta (88% a 92%), pero se ha informado una prevalencia del 56.7% en casos bien definidos con la mutación ATP6V0A4.[27][53] La pérdida de audición neurosensorial también se ha visto en pacientes con ATR distal debido a la mutación del gen SLC4A1, aunque con escasa frecuencia.[27] Por lo tanto, la presencia de la pérdida de audición neurosensorial sugiere una mutación del gen ATP6V1B1 o del gen ATP6V0A4 y se deben hacer pruebas para ambos.
intolerancia a la fructosa hereditaria
Una relación conocida entre la aldolasa (anómala en la intolerancia a la fructosa hereditaria) y la H+-ATPasa de tipo V de las vesículas plasmáticas puede ser la causa del síndrome de Fanconi. Si la aldolasa mutada se une a la H+-ATPasa y la inhibe, el reciclado de los transportadores de la membrana puede verse afectado.[73] Los pacientes con esta alteración que ingieren fructosa pueden desarrollar más adelante ATR proximal con síndrome de Fanconi sumado a otros elementos de la ATR distal.[41][4][74]
Se observa la presencia de glucosuria, fructosuria, aminoaciduria y acidosis metabólica (debido a la acidosis láctica y a la bicarbonaturia) después de la ingesta de fructosa.
Enfermedad de Wilson
Debido a que la proteína defectuosa de la enfermedad de Wilson interviene en la captación de cobre en la membrana celular y se observa una acumulación de cobre en los lisosomas en los casos sintomáticos avanzados, se cree que el síndrome de Fanconi observado en este contexto se relaciona con estos eventos de la membrana. Las lesiones mitocondriales se han descrito en los casos de hepatopatía, y la inhibición del metabolismo mitocondrial podría también proporcionar una explicación fisiopatológica.[75][76][77]
galactosemia
A pesar de la posible deficiencia de tres enzimas diferentes y de la abundancia de las mutaciones individuales, las presentaciones clínicas comparten algunas similitudes, incluido el desarrollo de elementos del síndrome de Fanconi (pérdida de bicarbonato, aminoaciduria, glucosuria y albuminuria), lo que indica una disfunción generalizada del túbulo proximal.[78] La fisiopatología puede implicar el efecto de la alteración del metabolismo de la energía celular en la reabsorción proximal.
trastornos del metabolismo mitocondrial
Se han descritos multitud de trastornos del metabolismo de la energía mitocondrial, y todos son poco frecuentes. La herencia puede ser mendeliana o mitocondrial. Por lo general, se observa acidosis láctica como consecuencia de una dependencia del metabolismo anaerobio. El síndrome de Fanconi se ha observado clínicamente en algunos de estos trastornos. La base fisiopatológica del síndrome de Fanconi en este contexto se atribuye con facilidad a la alteración del metabolismo de la energía celular, lo que hace que no se pueda mantener un gradiente de sodio adecuado para llevar a cabo los mecanismos de transporte vinculados al sodio en la membrana celular.[23]
enfermedades de almacenamiento de glucógeno
La glucogenosis tipo 1 (enfermedad de Von Gierke) se asocia con el síndrome de Fanconi. La vía afectada en este trastorno es el transportador de glucosa-6-fosfato. La captación de glucosa, la gluconeogénesis y la glucogenólisis son limitadas, así como la desfosforilación de la glucosa. Históricamente, se ha sostenido que la glucosa-6-fosfato se acumula y atrapa el fosfato, y la glucólisis aumenta posteriormente, lo que provoca acidosis láctica y una depleción de la adenosina trifosfato (ATP) debido a la alteración del metabolismo aerobio.[23][79]
tirosinemia
Síndrome de Lowe
Aún no se ha esclarecido con precisión la relación entre la fosfatasa lipídica que muta en el síndrome de Lowe y el desarrollo del síndrome de Fanconi. La disfunción del túbulo proximal es generalizada, pero es posible que no implique glucosuria. La proteinuria es muy destacada. Hay ausencia de megalina urinaria, y este hallazgo clínico apoya el argumento de que la proteína (OCRL1) del síndrome de Lowe puede ser necesaria para el reciclado de la membrana.[46][47]
exposición al plomo
Es posible que el síndrome de Fanconi sea el primer síntoma de la intoxicación crónica por plomo y se observa en casos de toxicidad por plomo aguda en niños. Durante mucho tiempo, la gota saturnina, otra consecuencia del funcionamiento anómalo del túbulo proximal, se ha asociado con la exposición al plomo. Sin embargo, la fisiopatología precisa de los defectos de transporte no se ha corroborado. En animales experimentales, se ha demostrado que el plomo inhibe la fosforilación oxidativa, lo que lleva a sugerir que la causa del transporte desordenado en el túbulo proximal es la depleción de la adenosina trifosfato (ATP) celular.[71][74][82]
exposición al cadmio
terapia con ifosfamida
Se ha observado que la terapia con ifosfamida produce un cuadro similar al síndrome de Fanconi en aproximadamente el 4% de los niños, pero la mayoría de los pacientes expuestos pueden presentar cierto grado de disfunción tubular reversible.[85] Se puede demostrar la toxicidad en respuesta al cloroacetaldehído, un metabolito hepático de este fármaco. La ifosfamida puede provocar una ATR tanto proximal como distal.[86]
cistinosis
No se comprende bien la fisiopatología del síndrome de Fanconi en los casos de cistinosis. El trastorno es hereditario de forma autosómica recesiva, pero tiene tres presentaciones diferentes. Las lesiones de las células del túbulo proximal se producen después de la acumulación de cisteína en los lisosomas. El síndrome de Fanconi se desarrolla en la infancia, en la forma infantil y se asocia con hipovolemia.[87] La pérdida de fosfato se asocia clínicamente con el raquitismo renal y con un retraso significativo del crecimiento. Es posible que la pérdida de carnitina sea responsable de la debilidad muscular.
Débil
hombres de edad avanzada
La obstrucción parcial de las vías urinarias es un hallazgo frecuente en hombres de edad avanzada debido al aumento del tamaño de la próstata. El aumento resultante de la presión intraluminal lesiona los conductos colectores y se asocia con la ATR distal hiperpotasémica resistente a la aldosterona (tipo IV).[54]
terapia con ciclosporina
La nefrotoxicidad por ciclosporina se asocia con una depresión de la renina, lo que provoca hipoaldosteronismo hiporreninémico y ATR distal hiperpotasémica relativos. La ciclosporina misma puede inhibir la actividad Na+K+ATPasa basolateral e interferir en el funcionamiento de la nefrona distal.[88]
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina
Estas dos clases de fármacos interfieren en la interacción entre la angiotensina y la aldosterona, y se asocian con la hiperpotasemia resultante.[50]
Los casos manifiestos de ATR como consecuencia de estos fármacos parecen ser poco frecuentes, y la evaluación sistémica para detectar ATR oculta generalmente no se realiza.
Sin embargo, la acción de los fármacos que causa hiperpotasemia sugiere que debería haber casos, y muchos textos indican que los fármacos causan ATR.[4]
terapia con heparina
Puede inducir un defecto en la producción de aldosterona, lo que causa hiperpotasemia y acidosis.[89]
medicamentos que interfieren en el transporte de sodio
Se ha observado ATR distal en pacientes que reciben fármacos que interfieren en el transporte de sodio en la nefrona distal, incluidos el litio, la amilorida, la espironolactona, el triamtereno, la trimetoprima, los inhibidores de la ciclooxigenasa y la pentamidina.[4][90][50][91][92][93][94][95][96]
uso de inhibidores de la anhidrasa carbónica
alteraciones de las inmunoglobulinas filtradas
Las afecciones incluyen crioglobulinemia, mieloma múltiple, nefropatía de cadenas ligeras, amiloidosis, gammapatía monoclonal de significado incierto, gammapatía monoclonal de significado renal e hipergammaglobulinemia.
La literatura incluye casos de ATR proximal en pacientes que presentan mieloma múltiple con una producción excesiva de cadenas ligeras.[98][99] Puede observarse el síndrome de Fanconi.
nefritis intersticial
Varios reportes de casos y pequeñas series de casos ocasionales asocian algunas enfermedades sistémicas y renales caracterizadas por nefritis intersticial con la ATR distal y proximal.[4] Estos informes incluyen casos de enfermedad de Wilson y hepatitis crónica activa, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis y enfermedad de Graves, y rechazo de aloinjertos renales.[100][101][102][103][104][105]
En algunos casos, se sugiere la fisiopatología por los hallazgos en un caso informado de síndrome de Sjögren, en el que se demostró la ausencia de H+-ATPasa en la nefrona distal mediante una tinción inmunofluorescente en el material de biopsia renal.[106][107]
La ATR es una complicación poco frecuente en la mayoría de las afecciones mencionadas anteriormente. El síndrome de Sjogren primario puede representar una situación única. En una serie de casos en la India se describieron 27 pacientes con el síndrome de Sjogren, 22 de los cuales presentaban hipopotasemia marcada y 18 tenían parálisis hipopotasémica. Se informó una acidosis metabólica con un promedio de bicarbonato de 15 mmol/L (15 mEq/L) y un promedio de potasio de 2.5 mmol/L (2.5 mEq/L). Cinco pacientes presentaron nefritis intersticial en la biopsia.[108]
hiperparatiroidismo
Se asocia con la ATR proximal y el síndrome de Fanconi parcial. La hormona paratiroidea disminuye la reabsorción de fosfato y, por lo general, la reabsorción en el túbulo proximal, incluida la reabsorción de bicarbonato.
exposición ambiental al ácido aristolóquico
ascendencia tailandesa o del sudeste asiático
Se han informado casos de ATR distal hereditaria con ovalocitosis y anemia hemolítica en pacientes con estos antecedentes.[111][112][113] Las mutaciones del SLC4A1 pueden causar ATR distal y se han asociado con la esferocitosis hereditaria y la ovalocitosis del sudeste asiático, así como otras anomalías de los glóbulos rojos, pero las anomalías de los glóbulos rojos y la ATR distal no coexisten en la mayoría de los pacientes. La combinación de ATR distal y cambios en los glóbulos rojos parece ocurrir principalmente en la ATR distal autosómica recesiva y, generalmente, no se observa en la enfermedad autosómica dominante. Se dice que la ATR distal autosómica recesiva debido a la mutación SLC4A1 es más frecuente en pacientes de ascendencia del sudeste asiático, mientras que las mutaciones autosómicas dominantes SCL4A1 son más comunes en las personas blancas.[28]
terapia con cisplatino
El platino, un metal pesado, causa toxicidad celular generalizada. El cisplatino es un clatrato diseñado para proporcionar el metal de forma intracelular. Se conocen varios efectos tóxicos renales.[23]
exposición al tolueno, al Paraquat y al Lysol
Enfermedad de Dent
La enfermedad de Dent puede estar causada por una mutación del canal de cloruro renal CLC-5. El canal se asocia con la H-ATPasa de tipo V en las vesículas intracelulares acidificantes del tipo asociado con la reabsorción de péptidos y proteínas. Las alteraciones en la reabsorción de sustratos se pueden deber al reciclado disminuido de los transportadores de la membrana apical.[45]
sobredosis de ibuprofeno
Muchos reportes de casos sugieren que el uso crónico de ibuprofeno y la sobredosis aguda de ibuprofeno, generalmente en combinación con hidrocodona, pueden presentar acidosis metabólica mixta (anión gap alto, pero pH de la orina inadecuadamente alto), lo que, por lo tanto, puede indicar la presencia de ATR. No se conoce el mecanismo, pero se sospecha que el ibuprofeno puede inhibir la anhidrasa carbónica in vivo.[25][116]
lamivudina
Se ha notificado el síndrome de Fanconi reversible en pacientes tratados por hepatitis B y VIH con regímenes que contienen lamivudina. Se plantea la hipótesis de que la lesión mitocondrial fuera la responsable.[117]
inhibidores de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)
Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios pueden causar nefritis intersticial aguda. Se han informado varios casos de ATR distal en el contexto del uso de inhibidores de la PD-1 y se especula con que la ATR distal es un signo temprano indirecto del desarrollo de nefritis intersticial aguda.[121]
El uso de este contenido está sujeto a nuestra cláusula de exención de responsabilidad