Etiología
ATR clásica distal (tipo I)
Primaria (heredada):[3][5][27][28]
Autosómica dominante: mutaciones de los genes SLC4A1 y AE1, que codifican las proteínas intercambiadoras de cloruro/bicarbonato. Las mutaciones de SLC4A1 pueden producirse con transmisión autosómica dominante o autosómica recesiva.
Autosómica recesiva: mutación de los genes ATP6V1B1, ATP6V0A4, FOXI1 o WDR72.
Enfermedades sistémicas: enfermedades autoinmunitarias como el síndrome de Sjogren, la cirrosis biliar primaria y el lupus eritematoso sistémico
Fármacos: anfotericina B, litio, inmunoterapia y altas dosis de ibuprofeno
Enfermedad tubulointersticial: nefropatía obstructiva
Nefrocalcinosis: riñón medular esponjoso, hipertiroidismo, síndrome lácteo-alcalino y vitamina D.
Primaria (heredada):
Autosómico recesivo: mutación en SLC4A4, el gen que codifica el NBCe1 electrogénico
Síndrome de Lowe: Trastorno ligado al cromosoma X caracterizado por cataratas, discapacidad intelectual y ATR proximal tipo Fanconi, resulta de una mutación en el gen OCRL
Síndrome de Fanconi-Bickel: trastorno autosómico recesivo caracterizado por ATR proximal y deterioro de la utilización de la glucosa y la galactosa
Enfermedad de Dent: trastorno recesivo ligado al cromosoma X caracterizado por proteinuria de bajo peso molecular, hipercalciuria, nefrocalcinosis y nefrolitiasis, causado por mutaciones en el gen del canal de cloruro, CLCN5, o en el gen OCRL.
Familiar:
Cistinosis
Enfermedad de Wilson.
Adquirida:
Trastorno de la cadena ligera
Amiloidosis
Mieloma múltiple
Toxinas: plomo y cadmio
Fármacos: tenofovir, ifosfamida, ácido valproico e inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida, metazolamida y diclorfenamida).
ATR mixta proximal y distal (tipo III)[2][4][29][32][33][34]
Deficiencia hereditaria de anhidrasa carbónica II.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., topiramato, acetazolamida, metazolamida y diclorfenamida).
ATR distal hiperpotasémica (tipo IV)[19][20][29]
ATR hipercalémica hereditaria: hipoaldosteronismo heredado debido a hipoaldosteronismo congénito aislado, pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (síndrome de Gordon), o resistencia a la acción de la aldosterona vista en el pseudohipoaldosteronismo tipo 1.
ATR hipercalémica adquirida:
Enfermedad renal diabética o nefritis intersticial crónica
Nefropatía obstructiva
Fármacos: diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim, pentamidina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de la calcineurina, inhibidores de la angiotensina y heparina.
Fisiopatología
ATR distal clásica (tipo I)
La ATR distal clásica se caracteriza por la alteración de la secreción de protones de la nefrona distal o el fracaso en la reabsorción de bicarbonato por parte de las células intercaladas en el conducto colector.[3][15][35] Las mutaciones de la subunidad B1 del gen renal de la H-ATPasa (ATP6V1B1) causan ATR distal autosómica recesiva y pérdida de audición neurosensorial en la mayoría de los casos.[14][15][27][36][37] Estudios en ratones han demostrado que la mutación de la subunidad B1 puede interrumpir la acidificación de las vacuolas tubulares proximales impulsada por la H-ATPasa, lo que sugiere que la mutación de la subunidad B1 puede causar el síndrome de Fanconi además de la ATR distal, como se observa ocasionalmente en informes clínicos.[38] Las mutaciones del gen que codifica la subunidad A4 de la bomba de protones (ATP6V0A4) también causan una ATR distal autosómica recesiva. Los pacientes con esta mutación también pueden tener pérdida de audición neurosensorial.[14][27] Más recientemente, las mutaciones del gen AE1 también se han asociado con la ATR distal autosómica recesiva.[39]
La ATR distal autosómica dominante se debe a una mutación del intercambiador de bicarbonato de cloruro (AE1) que transporta el bicarbonato a la sangre desde las células intercaladas que secretan ácido.[14][15][27][40] La falta de capacidad de estas células para exportar bicarbonato aumenta el pH intracelular, lo que limita su capacidad de secretar protones.
ATR proximal (tipo II)
La ATR proximal se caracteriza por la incapacidad de las células del túbulo proximal de reabsorber normalmente el bicarbonato filtrado.[2][4][41] La reabsorción defectuosa de bicarbonato puede ser el resultado de un defecto en la secreción de protones por parte de la NH₃ o de la H+-ATPasa, una alteración en la salida de bicarbonato por parte del Na+/3HCO₃-cotransportador y un defecto de la anhidrasa carbónica luminal o citosólica. La ATR proximal autosómica recesiva se manifiesta como consecuencia de las mutaciones del gen SLC4A4, el gen del cotransportador de bicarbonato sódico (NBC1) en la membrana basolateral de las células del túbulo proximal.[42][43]
La ATR proximal también puede presentarse como un componente del síndrome de Fanconi secundario a una disfunción tubular proximal generalizada como resultado de trastornos hereditarios o adquiridos.[7] Se ha demostrado que el síndrome de Fanconi idiopático es una consecuencia de la mutación del transportador tubular proximal NaPi-IIa en una familia bien estudiada.[44] En otras, el síndrome de Fanconi puede ser el resultado de alteraciones que afectan el reciclado de las vesículas de la membrana apical en el túbulo proximal renal. Se ha demostrado que personas provenientes de familias con enfermedad de Dent y síndrome de Lowe tienen ausencia de megalina urinaria. En especial, el defecto genético de la enfermedad de Dent se relaciona con el canal de cloruro CLC-5, y el defecto del síndrome de Lowe afecta una enzima en el metabolismo de los lípidos; los cambios en la megalina urinaria parecen ser secundarios.[45][46][47] Se ha estudiado el síndrome de Fanconi autosómico dominante como resultado de una mutación de la enzima EHHADH, la cual interviene en el metabolismo peroxisomal de ácidos grasos. La translocación de la enzima mutante a la mitocondria afecta la fosforilación oxidativa, lo que causa un transporte defectuoso en el túbulo proximal en las personas afectadas.[48]
ATR mixta proximal y distal (tipo III)
La deficiencia de anhidrasa carbónica hereditaria inhibe la secreción de ácido tanto en la nefrona proximal como en la distal.[33][34] Esto se debe a que la enzima anhidrasa carbónica es esencial para la generación y descomposición del ácido carbónico del agua y del dióxido de carbono, así como para la generación de bicarbonato a partir del dióxido de carbono y de los iones hidroxilos. Ambas reacciones son eventos intracelulares fundamentales en la excreción de ácido. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden producir el mismo efecto.[49]
ATR distal hiperpotasémica (tipo IV)
La ATR distal hiperpotasémica (tipo IV) se desarrolla cuando se inhibe la absorción de sodio, que genera un potencial eléctrico negativo de la luz en la nefrona distal. Diversos fármacos y la deficiencia de aldosterona o la resistencia a la aldosterona (por lo general, debido a una obstrucción de las vías urinarias) alteran el transporte de sodio en la nefrona distal y pueden considerarse factores de riesgo significativos para el desarrollo de la ATR distal hiperpotasémica. La hiperpotasemia se desarrolla porque la secreción de potasio depende del potencial negativo normal de la luz.[50] La hiperpotasemia inhibe la producción de amoníaco, y esta disminución en la producción de amonio reduce la capacidad amortiguadora de la orina y, por ende, la excreción de ácido se altera.[51] Debido a que la H+-ATPasa en la nefrona distal es electrogénica, la secreción de protones también se ve afectada por la pérdida del potencial negativo del lumen generado por la reabsorción de sodio en la nefrona distal. Estudios clásicos de fisiología en la vejiga de la tortuga han demostrado que la pérdida de potencial negativo del lumen reduce la velocidad de la bomba de protones en esa membrana.[52] El deterioro de la tasa de bombeo resulta en una disminución de la secreción de protones, pero debido a que hay menos amoníaco que amortigua los protones, el pH final de la orina puede ser normal, como se observa en la ATR distal de tipo IV. El tratamiento de la hiperpotasemia mejora la excreción de amonio y mejora el estado ácido-base y el nivel de potasio sérico.
Clasificación
Clasificación clínica
ATR distal clásica (tipo I)
Implica la alteración de la secreción de protones en la nefrona distal, en un grado superior al esperado con respecto a la función renal del paciente.[3]
Se caracteriza por una acidosis metabólica hiperclorémica con anión gap sérico normal e hipopotasemia.
El pH de la orina es anormalmente elevado (>5.5) a pesar de la acidosis sistémica.[4]
Mutación de los genes ATP6V1B1, ATP6V0A4, FOXI1, WDR72 o SLC4A1.[3][5]
Visto con o sin pérdida de audición neurosensorial.[4]
Puede ser primaria (hereditaria) o adquirida.
Puede presentar evidencia del síndrome de Fanconi parcial en pacientes no tratados.
ATR distal incompleta:[3][4][6]
Es probable que forme parte de un espectro de ATR distal.
En el estado estable, el bicarbonato sérico y el pH son normales.
Acidificación urinaria inadecuada cuando está en condiciones de estrés ácido-base.
Acidificación urinaria inadecuada cuando se le administra una carga de cloruro de amonio.
Por lo general, se presenta con nefrocalcinosis o nefrolitiasis.
ATR proximal (tipo II)
La ATR proximal puede ocurrir como una entidad primaria y aislada, sin embargo, lo más frecuente es que se acompañe de otros defectos tubulares proximales (síndrome de Fanconi).[2]
Se caracteriza por la falta de capacidad del túbulo proximal de reabsorber de manera normal el bicarbonato filtrado.
Se caracteriza por una acidosis metabólica hiperclorémica con anión gap sérico normal e hipopotasemia.
El pH de la orina es adecuadamente bajo (<5.5) en presencia de acidemia.
Si se restablece el nivel normal de bicarbonato sérico con una infusión de bicarbonato, la excreción fraccionada de bicarbonato supera el 15%.
Disfunción global del túbulo proximal caracterizada por la incapacidad del túbulo proximal de reabsorber normalmente el bicarbonato filtrado, junto con una excreción urinaria excesiva de aminoácidos, glucosa, fosfato, ácido úrico y otros solutos.
La excreción urinaria de glucosa se puede medir cuando la glucosa sérica es <5,5 mmol/L (<5,5 mEq/L).
La pérdida de fosfato es característica.
Múltiples etiologías, tanto hereditarias como adquiridas.
ATR mixta proximal y distal (tipo III)
La ATR tipo III es una infrecuente combinación de ATR proximal y distal causada por la deficiencia de anhidrasa carbónica II y los inhibidores de la anhidrasa carbónica que bloquean el metabolismo del bicarbonato y el ácido carbónico.
Se caracteriza por una acidosis metabólica hiperclorémica con anión gap sérico normal e hipopotasemia.
El pH de la orina es elevado durante la acidosis y la excreción fraccionada de bicarbonato es mayor de lo normal, lo que indica una acidificación urinaria alterada tanto en la nefrona proximal como en la distal.
ATR distal hiperpotasémica (tipo IV)[4]
Se caracteriza por una acidosis metabólica hiperclorémica con anión gap sérico normal e hiperpotasemia.
El pH de la orina es bajo durante la acidosis (<5.5), pero el anión gap de la orina es positivo, lo que indica la ausencia de amonio urinario.
Se debe a la deficiencia de aldosterona o a una resistencia a la aldosterona.
Clasificación del síndrome de Fanconi[7]
Síndrome de Fanconi primario (hereditario)
Síndrome de Fanconi idiopático
Síndrome de Fanconi en enfermedad metabólica
Síndrome de Lowe
Enfermedad de Dent (nefrolitiasis ligada al cromosoma X)
Cistinosis
Intolerancia a la fructosa hereditaria
Galactosemia
Glucogenosis
Tirosinemia
Enfermedad de Wilson
Síndrome de Fanconi-Bickel
Enfermedades hereditarias que afectan el metabolismo mitocondrial
Síndrome de Fanconi secundario a toxinas o fármacos
Síndrome de Fanconi en enfermedades caracterizadas por proteinuria
Síndrome de Fanconi con nefropatía de los Balcanes
Síndrome de Fanconi parcial en una ATR distal no tratada[8]
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