Etiología
Existe una relación causal entre la hiperuricemia (nivel de urato alto) y la gota.
El urato es un metabolito de purinas y la forma ionizada del ácido úrico (un ácido débil en un pH fisiológico); por lo tanto, el ácido úrico existe principalmente como urato.
La hiperuricemia no siempre conduce a gota, pero la incidencia de gota aumenta con el nivel de urato. La incidencia anual de gota en los hombres es del 0,4% para un nivel de urato de 420 a 470 micromol/L (7 a 7.9 mg/dL), del 0.8% para 480 a 530 micromol/L (8 a 8.9 mg/dL), del 4.3% para 540 a 590 micromol/L (9 a 9.9 mg/dL) y del 7% para niveles >590 micromol/L (>10 mg/dL).[9][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Niveles de ácido úrico e incidencia acumulada de los primeros episodios de gotaAdaptación de Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO. Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med. 1987;82:421-426 [Citation ends].
La hiperuricemia se debe a una subexcreción renal de urato en el 90% de los casos y a una sobreproducción en el 10%; sin embargo, frecuentemente se produce una superposición de estos factores.[10] El ácido acetilsalicílico, la ciclosporina, el tacrolimus o la pirazinamida pueden elevar el nivel de ácido úrico sérico al aumentar la reabsorción de ácido úrico.[11][12] Los diuréticos pueden aumentar los niveles de ácido úrico y están asociados a un mayor riesgo de gota.[13][14]
Eventualmente, los factores de riesgo de la hiperuricemia pueden conducir a gota, e incluyen factores dietéticos, como el consumo de mariscos, carne y alcohol, especialmente cerveza.[14][15][16] También están implicados la obesidad, la resistencia a la insulina y la hipertensión.[13][17][18]
Un alto recambio celular, como el del cáncer hematológico y la quimioterapia, y las anomalías enzimáticas genéticas específicas constituyen fuentes endógenas de producción de purina y urato.[10]
Fisiopatología
Tanto los humanos, como otros primates superiores desarrollan gota de manera espontánea. Los humanos ya no expresan el gen para la enzima uricasa, que, en animales, degenera el ácido úrico hasta convertirlo en un compuesto más soluble. Esto, junto con una alta tasa de reabsorción renal de urato, deriva en hiperuricemia y gota.[19][20][21][22] El ácido úrico existe como urato en un pH fisiológico. Los niveles altos de urato derivan en una saturación excesiva y formación de cristales, lo que conduce a gota. Los niveles de ácido úrico se correlacionan directamente con el riesgo de padecer gota.[9] Los fármacos que reducen los niveles de urato disminuyen el riesgo de ataques recurrentes.[23]
La solubilidad del urato presente en las articulaciones depende de la temperatura, el pH, los proteoglicanos no agregados y otros factores. Por lo general, la gota afecta la primera articulación metatarsofalángica (parte fría del cuerpo) y las articulaciones osteoartríticas.[24]
Los cristales de urato en la articulación interactúan con los fagocitos indiferenciados y desencadenan una respuesta inflamatoria aguda al inducir el factor de necrosis tumoral (FNT)-alfa y activar vías de señales y las células endoteliales.[25] El factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), la interleucina-8 (IL-8) y otras quimiocinas conducen a la adhesión de nuetrófilos al endotelio, el influjo y la amplificación, lo que conduce a una sinovitis neutrofílica.
La colchicina intercepta la interacción entre los neutrófilos y el endotelio.[10][26] La IL-8 es responsable del 90% de la actividad quimiotáctica de los neutrófilos como respuesta a los cristales de ácido úrico; por lo tanto, inhibir la IL-8 puede tener implicaciones terapéuticas.[27][28]
Además, hay evidencias de que los cristales de urato activan el inflamosoma NALP3 (un regulador clave de la secreción de IL-1beta), que desempeña un papel en la reacción inflamatoria de la gota.[29]
Los cristales de urato pueden inducir a los condrocitos a producir metaloproteinasa y óxido nítrico, así como una inflamación crónica, lo que provoca sinovitis, pérdida de cartílago, daños óseos por inhibición de los osteoblastos y erosiones óseas.[30][31]
Se han identificado mutaciones genéticas que pueden predisponer a la hiperuricemia y a la gota.[32][33][34][35][36] Sin embargo, es necesario realizar más estudios para determinar su importancia clínica.
La resolución espontánea de un ataque de gota resulta de la depuración de los cristales de urato por parte de fagocitos diferenciados, el recubrimiento de los cristales con proteínas, la apoptosis neutrofílica y la desactivación de los mediadores de la inflamación.[10]
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