Подход

Задачи лечения:[29][1]

  • заживление волдырей, а также минимизация или устранение связанных с ними функциональных нарушений

  • уменьшение частоты обострений в будущем

  • улучшение качества жизни

  • ограничение распространенных побочных эффектов, связанных с длительным лечением иммуносупрессорами либо кортикостероидами.

Первоначальное лечение распространенного заболевания часто предусматривает госпитализацию и лечение дерматологом, имеющим опыт лечения аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся образованием пузырей.[1]

Лечение паранеопластической пузырчатки (ПНП) сложно; важнейшее значение имеет сотрудничество с онкологом.

Обычно лечение пузырчатки умеренной и тяжелой степени разделяют на острую и поддерживающую фазы. При отсутствии других показаний описанный подход можно применять как при вульгарной (ВП), так и при эксфолиативной пузырчатке (ЭП).

Лекарственные средства

Медикаментозная терапия первой линии включает ритуксимаб и кортикостероиды. Азатиоприн и микофенолат можно использовать как препараты для снижения потребности в применении кортикостероидов. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) можно рассматривать у пациентов с тяжелой/рефрактерной пузырчаткой.

Ритуксимаб

Ритуксимаб, мышиное/человеческое моноклональное антитело к CD20, которое вводят посредством внутривенной инфузии, эффективно при лечении пузырчатки, впрочем, сообщалось о серьезных инфекциях, связанных с лечением.[34][35][36]

Среди пациентов с впервые диагностированной пузырчаткой у 41 из 46 пациентов (89%), получавших ритуксимаб плюс кратковременный преднизолон, сохранялась полная ремиссия через 24 месяца после прекращения терапии.[34]Сопоставимый показатель для пациентов, получавших только преднизолон, составил 34% (15 из 34 пациентов). Сочетание ритуксимаба и преднизолона ассоциировалось с абсолютным снижением риска на 55% по сравнению с преднизолоном в отдельности (что соответствует количеству пролеченных больных на одного излеченного 2).[34]

Кортикостероиды

Один из наиболее эффективных видов лечения для снижения уровня аутоантител.[1][37] Впрочем, длительное применение кортикостероидов ассоциируется со значительным уровнем заболеваемости (например, остеопороз, психические нарушения, повышенная восприимчивость к инфекциям, асептический некроз бедренной кости, сахарный диабет, артериальная гипертензия, атрофия кожи и замедленное заживление ран). Альтернативные иммуномодулирующие методы лечения снижают риски, связанные с длительной терапией кортикостероидами.

Иммуносупрессоры

Азатиоприн и микофенолат часто применяют в качестве иммуносупрессоров (препаратов для снижения потребности в применении кортикостероидов) для лечения пузырчатки.[38][39][40] Циклофосфамид ассоциируется с потенциально тяжелыми побочными эффектами и используется реже.[1] Дапсон можно использовать для лечения легкой ЭП. Иммуномодулирующая терапия, в отдельности или в сочетании с ВВИГ, продемонстрировала эффективность в проспективных исследованиях пациентов с ВП.[41][42][43]

Азатиоприн или микофенолат можно рассматривать как терапию первой линии, когда ритуксимаб недоступен, или у пациентов с противопоказаниями к ритуксимабу.[1] В некоторых регионах азатиоприн и микофенолат являются препаратами первой линии для лечения пузырчатки, а ритуксимаб используют в качестве терапии второй линии.

В странах, где распространены генетические полиморфизмы со снижением активности тиопурин-S-метилтрансферазы (TMPT), в случае рассмотрения возможности терапии азатиоприном рекомендовано выполнять оценивание активности TPMT.[29]

Внутривенный иммуноглобулин

ВВИГ резко снижает титры аутоантител и обеспечивает определенную степень иммунопротекции; его применение можно рассматривать у пациентов с тяжелой рефрактерной пузырчаткой.[5][1] Основные побочные эффекты ВВИГ включают реакции, связанные с инфузией, анафилактический шок у пациентов с недостаточностью IgA, головные боли, асептический менингит и образование тромбов.[43]

Серологический мониторинг активности заболевания

Концентрации аутоантител IgG к Dsg1 и Dsg3 в сыворотке крови коррелируют с клинической активностью пузырчатки и помогают в принятии терапевтического решения.[29][1] Только высокие титры антител к Dsg3 позволяют обоснованно прогнозировать развитие рецидива.

Мониторинг (ИФА: антитела IgG к Dsg1 и/или Dsg3) рекомендован для определения уровня сывороточных аутоантител в начале лечения, через 3 месяца и каждые 3–6 месяцев, в зависимости от улучшения состояния или рецидива.[29][1]

Начальное лечение пузырчатки легкой степени

Преднизолон с азатиоприном или микофенолатом или без них рекомендован для начального лечения вульгарной пузырчатки (ВП) легкой степени.[1] Ритуксимаб с дополнительным кортикостероидом или без него является альтернативной терапией первой линии.

У пациентов, которые не достигли контроля заболевания после начального лечения лишь кортикостероидами (то есть сохраняются активные поражения), к терапии кортикостероидами добавляют ритуксимаб.

Ритуксимаб также может выступать терапией второй линии у пациентов с нежелательными явлениями, связанными с кортикостероидами, или противопоказаниями к применению азатиоприна или микофенолата.

Дозу преднизолона можно увеличить у пациентов с постоянными активными поражениями, несмотря на начальную терапию преднизолоном в сочетании с ритуксимабом.

У пациентов, одновременно получающих ритуксимаб (в качестве терапии первой или второй линии), прием преднизолона следует постепенно уменьшать до прекращения в течение 3–4-х месяцев.

Первоначальное лечение эксфолиативной пузырчатки легкой степени

Были изучены несколько методов лечения эксфолиативной пузырчатки (ЭП).

Дапсон (в сочетании с топическим кортикостероидом), топический кортикостероид, пероральный кортикостероид или ритуксимаб можно рассматривать как препараты первой линии.[1]

Следующие варианты лечения рекомендованы пациентам, которые не достигли контроля заболевания после начального лечения дапсоном и/или топическими кортикостероидами, и у которых отмечаются устойчивые активные поражения и значительное влияние на качество жизни:[1]

  • ритуксимаб с топическими кортикостероидами или без них

  • кортикостероид с азатиоприном либо микофенолатом или же без них, если ритуксимаб противопоказан или недоступен.

У пациентов, которые не достигли контроля заболевания после начального лечения оральными кортикостероидами (то есть, сохраняются активные поражения), к терапии кортикостероидами добавляют ритуксимаб.

У пациентов, одновременно получающих ритуксимаб (в качестве терапии первой или второй линии), прием преднизолона следует постепенно уменьшать до прекращения в течение 3–4-х месяцев.

Начальное лечение умеренного и тяжелого заболевания (ВП или ЭП)

Цель интенсивной терапии заключается в остановке прогрессирования заболевания.

Ритуксимаб в сочетании с преднизолоном, который назначают по схеме с постепенным снижением дозы (с прекращением приема через 6 месяцев), обычно применяют в рамках первой линии терапии при умеренной и тяжелой пузырчатке.[29][1] Ритуксимаб можно применять в виде монотерапии, если терапия оральными кортикостероидами противопоказана.[1] Если ритуксимаб противопоказан или недоступен, можно назначить преднизолон отдельно или одновременно с иммуносупрессором (азатиоприном или микофенолатом) в качестве альтернативной терапии первой линии.[29][1]

Отсутствие контроля заболевания в течение 1-го месяца после начальной терапии

У пациентов, которые изначально получали ритуксимаб плюс преднизолон, рекомендовано повышение дозы преднизолона или внутривенной пульс-терапии кортикостероидами.[1]

У пациентов, которые изначально получали только преднизолон (и которым нельзя назначать ритуксимаб), эффективной может быть повышенная доза кортикостероидов (в зависимости от начальной дозы кортикостероидов) или добавление азатиоприна либо микофенолата.[1]

Поддерживающее лечение умеренного и тяжелого заболевания (ВП или ЭП)

Пациенты с умеренной или тяжелой пузырчаткой, достигшие контроля заболевания в течение 1-го месяца лечения, могут продолжать текущую терапию.[1]

Поддерживающая терапия через 6 месяцев после первого курса ритуксимаба

Пациенты, находящиеся в полной ремиссии, получающие или не получающие лечение, могут быть претендентами на инфузии ритуксимаба, если они:[1]

  • первоначально поступили с тяжелой пузырчаткой и/или

  • по-прежнему имеют высокий уровень антител к Dsg через 3 месяца после начальной терапии ритуксимабом.

Оптимальная доза ритуксимаба для этих пациентов еще не определена.[1]

Пациентам, которые не достигли полной ремиссии через 6 месяцев (получающие или не получающие лечение), можно рассмотреть возможность проведения двух инфузий ритуксимаба с интервалом в 2 недели.

Поддерживающая терапия через 12 и 18 месяцев после первого курса ритуксимаба

Пациентам в полной ремиссии (получающим или не получающим лечение) рекомендована одна инфузия ритуксимаба через 12 месяцев с последующей инфузией ритуксимаба через 18 месяцев.[1] Пациентам, у которых по-прежнему выявляют антитела к Dsg, требуется направленная терапия.

Дополнительные инфузии ритуксимаба через 18 месяцев могут потребоваться пациентам, у которых снова выявлены антитела к DSG.

Тяжелая/рефрактерная пузырчатка

Пациентам с тяжелым/рефрактерным заболеванием может быть рекомендована ВВИГ, внутривенная пульс-терапия кортикостероидами или иммуноадсорбция (в дополнение к ритуксимабу, или при отсутствии ответа на лечение ритуксимабом, или в дополнение к иммуносупрессору, если нет возможности лечить пациента ритуксимабом).[1][44]

Дефицит IgA в сыворотке следует исключить до лечения ВВИГ; полный дефицит IgA является противопоказанием к терапии ВВИГ. Медленная скорость инфузии ВВИГ, достаточная гидратация и более низкие дозы или увеличение времени между курсами может снизить риск побочных эффектов, связанных с ВВИГ.[5][1]

Поддерживающее лечение

Рассмотрите следующие меры, основанные на варианте пузырчатки, индивидуальных обстоятельствах пациента и текущей терапии:[29][1]

  • соответствующее стоматологическое лечение

  • инъекции кортикостероидов в пораженные ткани

  • адъювантная терапия сверхактивными топическими кортикостероидами

  • антисептические ванны (для пациентов с распространенными кожными поражениями, особенно при бактериальных кожных инфекциях)

  • покрытие эрозивных поражений низкоадгезивными раневыми повязками, смягчающими средствами и компрессами

  • анальгезия

  • диетотерапия после консультации с диетологом.

Паранеопластическая пузырчатка (ПНП): особенности

Сотрудничество с онкологом является ключевой составляющей терапии, так как пациенты с ПНП часто имеют активное злокачественное новообразование, лечение которого может оказать положительные эффект на ПНП. Однако, следует учитывать, что ПНП также может проявляться у пациентов в состоянии ремиссии.[45][46]

Защита костной ткани

Пациенты, которые принимают длительные курсы кортикостероидов имеют повышенный риск развития остеопороза и сопутствующих переломов. Следовательно, обязательно проводить мониторинг плотности костной ткани с помощью стандартной двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) и назначать нутритивную терапию препаратами кальция, витамина Д (в форме эргокальциферола) и бифосфонатов.

Вакцинация

Иммуносупрессоры и ритуксимаб являются противопоказанием к применению живых вакцин.

Пациенты, получающие оральные кортикостероиды или терапию иммуносупрессорами, должны быть вакцинированы против сезонного гриппа и пневмококковой инфекции.[29][1][31]

Стандартные прививки (например, от столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита) следует обновить.

Лечение при беременности

ВП редко возникает во время беременности У беременных пациенток с активным течением пузырчатки основой лечения является преднизолон. Однако есть сообщения о применении азатиоприна, дапсона, плазмафереза и плазмообмена. Перинатальная смертность может достигать 12%.[47] Необходимо проконсультироваться со специалистом относительно лечения беременных женщин.

Использование этого контента попадает под действие нашего заявления об отказе от ответственности