Этиология
Вульгарная (ВП) и эксфолиативная пузырчатки (ЭП) являются аутоиммунными поражениями кожи, которые развиваются из-за действия антител. На ВП приходится 80% случаев пузырчатки, на ЭП – 10%.
Паранеопластическая пузырчатка (ПНП) является одновременно аутоиммунной (опосредованной антителом) и клеточноопосредованной патологией. Эритематозная пузырчатка и пузырчатка IgA являются редкими вариантами.
Пузырчатка – это группа IgG-опосредованных аутоиммунных заболеваний многослойного плоского эпителия, например, кожи и слизистой оболочки полости рта, при которых вследствие акантолиза (потери клеточной адгезии) развиваются волдыри и эрозии.
При ВП и ЭП аутоантитела IgG связываются исключительно с десмоглеиновым компонентом (кадгерин-подобной молекулой адгезии) десмосомы (белкового комплекса, ответственного за адгезию между клетками кожи). Аутоантитела, главным образом к десмоглеину 3 (и, в меньшей степени, десмоглеину 1) при ВП и десмоглеину 1 при ЭП, вызывают нарушение прикрепления клеток путем связывания внеклеточной части кератиноцита.[5] При ПНП аутоантитела связывают части гемидесмосомы, что приводит к более сложной патофизиологии процесса поражения.[16][17][18]
Большинство случаев пузырчатки развиваются спонтанно. Иногда ВП и ЭП могут быть связаны с действием определенных лекарств (например, D-пеницилламина, каптоприла, эналаприла, пенициллина, интерлейкина 2, нифедипина и рифампицина). Были также выделены географические зоны распространения эндемичной формы ЭП, которые соответствуют областям проживания черной тли, которая считается возможным вектором, который провоцирует заболевание.[19][20] Также были замечены другие гематофаговые насекомые, такие как клопы и триатомиды, роль которых в развитии патологии также может считаться значительной.[21] При эндемической форме ЭП было обнаружено, что антитела десмоглеин 1 перекрестно реагируют с антигеном LJM11 слюны москитов.[22][23]
ПНП тесно связан со злокачественными новообразованиями. У одной трети пациентов ПНП является маркером неизвестной опухоли. Распределение ПНП является бимодальным, что означает, что заболевание, которое возникает у молодых людей, как правило, связано с влиянием нечеловеческого герпесвируса 8 и болезнью Каслмана, а у пожилых людей с анамнезом не ходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, тимомы и редких сарком.[4]
Патофизиология
Пузырчатка – это группа IgG-опосредованных аутоиммунных заболеваний многослойного плоского эпителия; заболевание проявляется в первую очередь на коже и слизистой оболочке полости рта. Вульгарная пузырчатка (ВП) – наиболее распространенный подтип.
Как при вульгарной, так и при эксфолиативной пузырчатке, выявляют аутоантитела к десмоглеину (антидесмоглеин 3 и, в меньшей степени, анти-десомглеин-1 при ВП; и антидесмоглеин 1 при ЭП). Десмоглеин 1 и 3 экспрессируются во рту и на коже.
Уровни распределения и экспрессии десмоглеина 1 и десмоглеина 3 могут объяснять характерное распределение и локализацию заболевания у пациентов с ВП и ЭП. У пациентов с ВП (то есть, с аутоантителами к десмоглеину 3) развивается заболевание слизистой оболочки, поскольку экспрессия десмоглеина 1 недостаточна для поддержания адгезии кератиноцитов слизистой оболочки и предотвращения развития эрозий полости рта. У части пациентов с ВП не развивается кожное заболевание, поскольку выраженная экспрессия десмоглеина 1 в коже достаточна для стабилизации адгезии кератиноцитов и предотвращения образования пузырей. Впрочем, у многих пациентов с ВП вырабатываются аутоантитела к десмоглеину 1, что приводит к более тяжелому заболеванию кожи.[24] Таким образом, основной профиль антител является важной детерминантой фенотипа ВП.
У пациентов с ЭП, у которых есть патологические анти-десмоглеиновые аутоантитела, целостность слизистой полости рта сохраняется, поскольку экспрессия десмоглеина 3 может поддерживать адгезию кератиноцитов слизистой.
ВП и ЭП классифицируются как отдельные состояния, однако есть все данные предполагать, что они относятся к спектру одного и того же заболевания. Например, пузырчатка, поражающая полость рта, может распространяться и на кожу; случаи перехода классической ЭП в ВП наблюдали реже. Теоретически это может быть связано с распространением эпитопа (эпитоп является антигенным участком белка, который стимулирует реакцию антитела). При распространении эпитопов аутоиммунный процесс расширяется, чтобы распознать либо химически похожие эпитопы, либо эпитопы, которые похожи на исходный аутоантиген.[25]
ПНП характеризуется более сложным патофизиологическим механизмом, но наличие аутоантител, препятствующих адгезии кератиноцитов, делает данну патологию похожей на ВП и ЭП. ПНП характеризуется наличием как компонентов гуморального аутоиммунного процесса (то есть, участием антител), так и клеточного механизма взаимодействия (т.е. преобладают цитотоксические Т-клетки). Это отражается в признаках болезни, которые сходны с таковыми, обнаруженными в ходе патологических процессов при участии цитотоксических Т-клеток, например, при мультиформной эритеме, болезни трансплантата против хозяина и плоском лишае, а также с признаками, характерными для классической картины пузырчатки.[26]
Классификация
Несмотря на отсутствие формальной классификации, пузырчатку обычно разделяют на три основные формы.
пузырчатка обыкновенная[1][3]
Вульгарная пузырчатка – наиболее распространенный вариант.
Как правило, начинается с поражений слизистой оболочки полости рта (щек и/или десен); болезненные стойкие эрозии, мешающие принимать пищу. Реже наблюдаются глазные, носовые, гортанные, пищеводные, генитальные и анальные эрозии.
Поражение кожи проявляется в виде мягких волдырей с прозрачным содержимым. На неэритематозной коже образуются волдыри, которые быстро преобразуются в постбуллезные эрозии.
Волдыри и эрозии могут быть локализованными или генерализованными и преобладают в областях с большим количеством сальных желез (грудь, лицо, кожа головы, межпозвоночная область) и на конечностях.
Рутинное гистологическое исследование демонстрирует признаки акантолиза (потеря межклеточной связи) над базальной мембраной кожи в нижней части эпидермиса, часто с вовлечением в процесс волосяного фолликула.
Наличие аутоантител к десмоглеину 3 (Dsg3) и, в меньшей степени, десмоглеина 1 (Dsg1).[3]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Эрозии слизистой оболочки ротовой полости у пациента с вульгарной пузырчаткойИзображение предоставлено доктором Jon Meyerle [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Распространенные эрозии и отдельные интактные волдыри у пациента с распространенной вульгарной пузырчаткойИзображение предоставлено доктором Jon Meyerle [Citation ends].
Эксфолиативная пузырчатка[1]
Поражение кожи: транзиторные, мягкие волдыри или твердые эрозии в областях кожи с большим количеством сальных желез (грудь, кожа головы, лицо, межпозвоночная область).
Более обширное поражение кожи при спорадической и эндемической эксфолиативной пузырчатке («fogo selvagem», бразильская пузырчатка, тунисская пузырчатка).
Слизистые оболочки не поражены.
Рутинное гистологическое исследование демонстрирует признаки акантолиза на уровне зернисто-клеточного слоя, при этом роговой слой эпидермиса (верхний слой эпидермиса) теряется.
Наличие аутоантител к десмоглеину 1 (Dsg1).
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Эксфолиативная пузырчаткаИзображение предоставлено доктором Jon Meyerle [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Эксфолиативная пузырчаткаИзображение предоставлено доктором Jon Meyerle [Citation ends].
Паранеопластическая пузырчатка[4][5]
Проявляется у пациентов с сопутствующими злокачественными новообразованиями, в частности неходжкинской лимфомой, хроническим лимфолейкозом, тимомой или болезнью Каслмана. Основное злокачественное новообразование может не быть диагностированным на момент установления диагноза.
Поражение слизистой оболочки: изначально ограниченный хейлит и/или язвенный стоматит, устойчивые болезненные эрозии, которые приводят к тяжелой дисфагии. Распространены рубцовый конъюнктивит, кератит и поражение половых органов. Возможно поражение глотки; также могут быть поражены носовая полость и пищевод.
Кожные полиморфные поражения с симптомами, напоминающими легкий красный плоский лишай или болезнь «трансплантат против хозяина», мультиформную эритему, буллезную пузырчатку или вульгарную пузырчатку. Распространено поражение ладоней.
Поражение легких (альвеолит, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких) является характерным, опасным для жизни осложнением.
Гистопатологические признаки:
Изменения представлены эпидермальным акантолизом, дискератозом и вакуолизацией
Эпидермальное межклеточное накопление IgG и C3 с или без линейного осаждения в области базальной мембраны, которое верифицируется в ходе прямой иммунофлюоресцентного окрашивания
Сывороточные аутоантитела к эпителию, диагностированные методом косвенной иммунофлюоресценции на тканях мышей (мочевой пузырь, сердце, печень и язык)
Аутоантитела к нескольким цитоплазматическим белкам семейства плакинов (эпиплакину, плектину, десмоплакину I, десмоплакину II, BPAG1 [также известному как дистонин], энвоплакину и периплакину).
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Пациент с паранеопластической пузырчаткойИзображение предоставлено доктором Jon Meyerle [Citation ends].
Использование этого контента попадает под действие нашего заявления об отказе от ответственности