Abordagem

O tratamento da trombocitemia essencial (TE) deve ser individualizado (por exemplo, com base na idade, risco de trombose, estado de mutação, presença de sintomas).​[38]​​[45]​

Os objetivos do tratamento são reduzir o risco de trombose e as complicações hemorrágicas, controlar os sintomas e reduzir o risco de progressão (por exemplo, para mielofibrose ou leucemia).​​[45]​​​​ Atualmente, não há tratamentos de cura da TE.

Fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes, tabagismo) devem ser identificados e manejados em todos os pacientes com TE.​[38]​​

Forneça aconselhamento sobre modificação do estilo de vida (por exemplo, abandono do hábito de fumar, controle de peso) para reduzir o risco de desenvolver sintomas ou para moderar a gravidade dos sintomas existentes.[46]​ Ofereça cuidados de suporte para garantir o manejo ideal dos sintomas.

Monitore as plaquetas regularmente em todos os pacientes (incluindo pacientes assintomáticos e aqueles em estado de equilíbrio após o início do tratamento).

Faça o monitoramento para nova trombose, doença de Von Willebrand adquirida e/ou sangramento importante relacionado à doença.

Gestantes requerem tratamento especializado para evitar complicações.[10][46]​

Estratificação de risco

A ferramenta International Prognostic Score of Thrombosis for Essential Thrombocythemia (IPSET-thrombosis) pode ser usada para estratificar os pacientes em quatro grupos de risco e orientar o tratamento.[38][39]​​​[43][44]

  • Risco muito baixo: idade ≤60 anos, ausência de história de trombose, ausência de mutação na Janus quinase 2 (JAK2), JAK2 V617F

  • Baixo risco: idade ≤60 anos, ausência de história de trombose, presença de mutação JAK2 V617F

  • Risco intermediário: idade >60 anos, ausência de história de trombose, ausência de mutação JAK2 V617F

  • Alto risco: história de trombose em qualquer idade ou idade >60 anos, presença de mutação JAK2 V617F

Pacientes de risco muito baixo, risco baixo ou risco intermediário

Pacientes de risco muito baixo e assintomáticos não requerem tratamento; recomenda-se observação.​[38]​​[39]​​[45]​​​​​ Esses pacientes podem receber aspirina em baixa dose (uma vez ao dia) se apresentarem sintomas vasculares (por exemplo, cefaleias, dor torácica, eritromelalgia).​[38]​[45]

Pacientes de baixo risco e de risco intermediário devem receber aspirina em baixa dose (uma vez ao dia), embora a observação possa ser uma opção para alguns pacientes de baixo risco. O clopidogrel pode ser considerado para pacientes com contraindicações importantes à aspirina (por exemplo, alergia ou úlcera péptica).

Doses mais elevadas de aspirina podem ser apropriadas em pacientes selecionados (por exemplo, com fatores de risco cardiovascular), conforme indicação clínica. Para pacientes com sintomas de resistência à aspirina, pode ser considerado um esquema de aspirina em baixas doses duas vezes ao dia ou, alternativamente, clopidogrel (isolado ou em combinação com aspirina), com monitoramento rigoroso. O aumento do risco de sangramento com doses mais altas ou mais frequentes de aspirina deve ser cuidadosamente ponderado em relação ao benefício potencial (por exemplo, redução na presença e/ou gravidade dos sintomas vasomotores, incluindo cefaleia).​[38][47]​​​​​​

A aspirina deve ser usada com cautela e monitorada rigorosamente em pacientes com doença de von Willebrand adquirida devido ao aumento do risco de sangramento.

Terapia citorredutora

Os pacientes de risco muito baixo, baixo risco ou risco médio devem ser avaliados conforme indicação clínica, monitorando sinais e sintomas de progressão da doença e avaliando quanto a indicações de terapia citorredutora.[38]​

As indicações para terapia citorredutora nos pacientes sintomáticos incluem:[38][48]

  • Nova trombose, doença de Von Willebrand adquirida e/ou sangramento importante relacionado à doença

  • Esplenomegalia

  • Trombocitose progressiva e/ou leucocitose

  • Sintomas relacionados à doença (por exemplo, prurido, sudorese noturna, fadiga)

  • Sintomas vasculares (por exemplo, cefaleias, dor torácica e eritromelalgia) sem resposta clínica à aspirina (ou outra terapia antiagregante plaquetária)

Pacientes sintomáticos e com indicação para terapia citorredutora devem ser tratados com um agente citorredutor (em associação com terapia antiplaquetária).

O aspirado de medula óssea e a biópsia devem ser realizados para descartar a progressão da doença para mielofibrose antes do início da terapia citorredutora.[38]

A hidroxiureia é o agente citorredutor de escolha para a maioria dos pacientes.[45][46][49]​​​​​​ As doses são ajustadas para mais ou para menos, equilibrando o efeito desejado sobre a contagem plaquetária e minimizando a neutropenia e a anemia. Faltam diretrizes baseadas em evidências sobre a contagem alvo de plaquetas; na TE de baixo risco, deve ser o nível em que se observa alívio dos sintomas.[39]​

Deve-se usar a hidroxiureia com cautela, por ser teratogênica e, possivelmente, leucemogênica.[50]​ É relativamente contraindicada na gravidez, em mulheres em idade fértil e em mulheres que estão amamentando.

Os seguintes agentes são alternativas à hidroxiureia.[38][39]​​​​​​​​​

  • Alfapeginterferona 2a: eficaz para tratar pacientes com TE com mutação em JAK2 ou TE com mutação na calreticulina (CALR).[51][52]​​​ A alfapeginterferona 2a pode ser preferencial à hidroxiureia em pacientes mais jovens, particularmente mulheres em idade fértil e pacientes gestantes, porque é não teratogênica e não é leucemogênica.[53]

  • Bussulfano: normalmente usado como opção de segunda linha (após hidroxiureia) em pacientes idosos (ou seja, com idade ≥65 anos).[39]​​[54]​​​ O bussulfano pode estar associado a uma taxa significativa de transformação para leucemia mieloide aguda, embora a leucemogenicidade do bussulfano seja debatida.[39] Foi relatado que o uso sequencial de bussulfano e hidroxiureia aumenta significativamente o risco de segundas neoplasias malignas.[55]​ As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) não recomendam o uso de bussulfano para a TE.[38]​

  • Anagrelida: pode ser considerada para uso de segunda linha após falha de outros agentes citorredutores (por exemplo, hidroxiureia, alfapeginterferona 2a). Recomenda-se uma avaliação cuidadosa antes de iniciar o tratamento devido ao risco de efeitos adversos (por exemplo, cardiotoxicidade), especialmente em pacientes idosos.[38][49][53] Alguns estudos sugerem que a anagrelida pode aumentar o risco de progressão para mielofibrose e diminuir a sobrevida.[39][49][56]​​​

Pacientes de alto risco

Pacientes de alto risco devem receber aspirina em baixa dose (uma vez ao dia) e terapia citorredutora como tratamento inicial.​[38][39]​​​​​​​[45]

A hidroxiureia é o agente citorredutor de escolha para a maioria dos pacientes.​[38]​​​​​​​[45][49]​​

A alfapeginterferona 2a pode ser considerada como uma opção alternativa para pacientes mais jovens (idade <65 anos), particularmente mulheres em idade fértil e gestantes, ou para aqueles que não desejam iniciar a hidroxiureia.[38]

Em pacientes de alto risco que apresentem intolerância ou resistência à terapia de primeira linha, a anagrelida ou o bussulfano (para pacientes idosos) podem ser considerados como agentes de segunda linha.[57] As diretrizes da NCCN não recomendam o uso de bussulfano para a TE.[38]​

O objetivo do manejo é controlar adequadamente a mieloproliferação e manter a contagem plaquetária e leucocitária na faixa normal (contagem plaquetária 150 × 10⁹/L a 400 × 10⁹/L [150,000 a 400,000/microlitro]; contagem leucocitária de 4.5 × 10⁹/L a 10 × 10⁹/L [4500 a 10,000/microlitro]), sem toxicidade clínica significativa ou supressão de outros elementos da medula.[58]​

Os pacientes devem ser avaliados conforme indicação clínica para monitorar sinais e sintomas de progressão da doença.[38]​Se a resposta ao tratamento for adequada, ele deve ser mantido. Se a resposta for inadequada ou houver perda da resposta, um agente citorredutor alternativo deve ser tentado. Se houver suspeita clínica ou laboratorial de progressão para mielofibrose, realize aspirado de medula óssea e biópsia.[38]

As potenciais indicações para uma alteração na terapia citorredutora incluem:[38]

  • Intolerância ou resistência à terapia citorredutora de primeira linha

  • Nova trombose, síndrome de von Willebrand adquirida ou sangramento importante relacionado à doença

  • Leucocitose

  • Trombocitose

  • Esplenomegalia

  • Sintomas relacionados à doença (por exemplo, prurido, sudorese noturna e fadiga)

  • Sintomas vasculares (por exemplo, cefaleias, dor torácica, eritromelalgia) sem resposta clínica à aspirina

As opções de segunda linha, caso ainda não tenham sido tentadas, podem incluir alfapeginterferona 2a, hidroxiureia, anagrelida ou bussulfano (para pacientes idosos), ou o paciente pode ser considerado para um ensaio clínico.[38][39]​​ As diretrizes da NCCN não recomendam o uso de bussulfano para a TE.[38]​

Pacientes com história de trombose

Um esquema de aspirina em baixas doses duas vezes ao dia pode ser considerado para pacientes de alto risco com história de trombose arterial ou com fatores de risco cardiovascular.[39][47]​​​

Pode-se considerar a anticoagulação sistêmica (combinada com aspirina e terapia citorredutora) para pacientes de alto risco com história de trombose venosa.[39]​​ O uso de anticoagulação sistêmica em pacientes de alto risco deve ser individualizado, equilibrando o risco de sangramento e os benefícios.

Plaquetaférese

A plaquetaférese raramente é usada no tratamento da TE, mas pode ser considerada em certas situações de emergência (por exemplo, trombose com risco de vida, complicações neurológicas graves relacionadas à trombocitose ou sangramento grave).[38]​​[59] Pode ajudar a reduzir rapidamente a contagem plaquetária e aliviar os sintomas agudos associados à TE.[60]​

A plaquetaférese envolve a remoção do sangue total do paciente, seguido por separação dos componentes sanguíneos, remoção das plaquetas e devolução dos componentes sanguíneos restantes ao paciente.

Gestantes

O tratamento de mulheres com TE durante a gravidez é desafiador por causa do aumento do risco de aborto espontâneo no primeiro trimestre e complicações trombóticas e obstétricas.[10] Pacientes que engravidam devem estar sob os cuidados conjuntos de um hematologista e de um obstetra com experiência em cuidados de alto risco.​

O tratamento é semelhante ao de pacientes não gestantes. Há relatos de que a aspirina é eficaz na redução de complicações da gestação, especialmente em pacientes com TE com mutação em JAK2.[61]​ Uma revisão sistemática relatou uma maior proporção de nascidos vivos entre mulheres com neoplasias mieloproliferativas que foram tratadas com aspirina isolada ou em combinação com interferona.[62]

A alfapeginterferona 2a pode ser considerada se a citorredução for indicada; outros agentes citorredutores (por exemplo, hidroxiureia, bussulfano e anagrelida) atravessam a placenta e são potencialmente prejudiciais ao feto. A hidroxiureia, o bussulfano e a anagrelida devem ser evitados durante a gestação, particularmente no primeiro trimestre.

Pacientes de risco muito baixo, risco baixo ou risco intermediário: gestantes

  • A aspirina em baixa dose (uma vez ao dia) deve ser a terapia inicial para reduzir o risco de trombose placentária, aborto espontâneo e outras complicações (por exemplo, pré-eclâmpsia).[10]

  • A aspirina deve ser usada com cautela e monitorada rigorosamente em pacientes com doença de von Willebrand adquirida devido ao aumento do risco de sangramento.

  • O clopidogrel pode ser considerado para pacientes gestantes se a aspirina for contraindicada (por exemplo, por alergia ou úlcera péptica).

  • A terapia citorredutora com alfapeginterferona 2a pode ser considerada em certas situações (por exemplo, história de perda fetal recorrente; pré-eclâmpsia; leucocitose/trombocitose não controlada; esplenomegalia proeminente).[10][38]​

Pacientes de alto risco: gestantes

  • A terapia citorredutora com alfapeginterferona 2a pode ser considerada para pacientes gestantes de alto risco.[10]

  • Pacientes que estejam recebendo hidroxiureia antes da gravidez devem mudar para alfapeginterferona 2a. A hidroxiureia é excretada no leite materno e deve ser evitada em mulheres que amamentam.

  • As gestantes de alto risco com história de trombose arterial devem receber aspirina em baixas doses (uma vez ao dia) em combinação com alfapeginterferona 2a.[10]​ Pode-se considerar o uso de clopidogrel se a aspirina for contraindicada.

  • As gestantes de alto risco com história de trombose venosa devem receber anticoagulação sistêmica em combinação com alfapeginterferona 2a.[10]​ A heparina de baixo peso molecular (HBPM; por exemplo, enoxaparina) é o anticoagulante preferido para gestantes.[10][38]​​​​​ A HBPM não atravessa a placenta e, nas gestantes, está associada a um menor risco de osteoporose e trombocitopenia induzida por heparina (TIH) do que a heparina não fracionada (HNF).[63]​

Pacientes com necessidade de cirurgia

Pacientes com TE que foram submetidos à cirurgia têm alto risco de sangramento e complicações trombóticas.[64]​

Uma revisão pré-operatória cuidadosa deve ser realizada em pacientes com TE que necessitem de cirurgia, levando em consideração fatores individuais do paciente, bem como o risco trombótico e hemorrágico do procedimento cirúrgico.

Os agentes antiplaquetários são normalmente interrompidos 7 a 10 dias antes de uma cirurgia de grande porte ou cirurgia em locais críticos e são reintroduzidos logo que possível de acordo com a avaliação do cirurgião (normalmente, 24 horas após a cirurgia).[38]

Para pacientes em terapia citorredutora submetidos à cirurgia eletiva, o hemograma é otimizado no período pré-operatório, e as interrupções na terapia devem ser minimizadas.[65]​ Para pacientes que não estão em tratamento citorredutor, deve-se considerar uma terapia temporária de forma individualizada.[65]

A tromboprofilaxia pós-operatória é recomendada de acordo com as diretrizes usuais do procedimento específico.

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