Abordagem

O manejo da PDIC deve englobar uma abordagem multimodal, com foco no tratamento da doença inflamatória subjacente e na maximização da qualidade de vida. A detecção e tratamento precoces minimizam a perda axonal secundária e evita comprometimentos adicionais.[130]​ Os cuidados multidisciplinares devem incluir o acesso a um neurologista, especialista em dor, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, técnico em órteses, protesista e psicólogo, conforme a necessidade.[1]​ Como a PDIC pode coexistir com outras doenças (por exemplo, diabetes mellitus, gamopatia monoclonal de significado indeterminado [MGUS], HIV ou doenças do tecido conjuntivo), investigar e tratar essas doenças é essencial e pode melhorar os desfechos para PDIC.[19]

A estratégia de tratamento para PDIC depende da evolução e da gravidade da doença. Pacientes com doença leve (fraqueza que não interfere nas atividades diárias) podem ser monitorados quanto à deterioração sem tratamento.​​​[131]​ A maioria dos outros pacientes responderá a alguma forma de terapia imunossupressora. Para pacientes com possível PDIC que não satisfazem os critérios clínicos ou eletrodiagnósticos, um teste terapêutico com uma das terapias de primeira linha, com medição objetiva da resposta, pode ser usado para estabelecer o diagnóstico.[1]

Terapia inicial

Os pacientes em quem a doença tem um impacto significativo na função e na qualidade de vida devem ser tratados com terapia imunossupressora ou imunomoduladora. Aproximadamente 75% a 85% dos pacientes responderão à monoterapia com imunoglobulina intravenosa (IGIV), corticosteroides ou plasmaférese.[1][58][60]​​​[132][133][134]​​[135]

Corticosteroides

Os corticosteroides são eficazes no tratamento da PDIC.[1][60][134]​​ Terapia de pulso de metilprednisolona ou dexametasona em altas doses geralmente são usadas primeiro, pois são fáceis de administrar, têm poucos efeitos adversos, têm efeito rápido e são baratas.[1]​​[134][136]​ A eficácia e a melhora na incapacidade após o tratamento com pulso de dexametasona em alta dose ou esquemas diários típicos de prednisolona são equivalentes; no entanto, a prednisolona oral diária pode causar muito mais efeitos adversos e pode levar mais tempo para mostrar benefícios.[1][134][135]​[136]

Imunoglobulina intravenosa (IGIV)

A IGIV é outra opção eficaz, que muitas vezes é usada como tratamento de primeira linha devido a sua facilidade de uso, efeito rápido e baixa incidência de efeitos adversos.[1][59][131][132][135]​​​[137]​​​​ Não há evidência de diferença na eficácia do tratamento entre as preparações de IGIV.[1][138]​​​ Se eficaz, a IGIV pode ser repetida a cada 2 a 6 semanas.[1] Para otimizar a terapia, a dose deve ser reduzida antes da diminuição da frequência de administração, para atingir efeitos máximos com quantidades mínimas de IGIV. No entanto, deve-se tomar cuidado para evitar deterioração antes da próxima dose.[1]​[131][132]

Plasmaférese

A plasmaférese é eficaz e relativamente segura, resultando em melhora significativa em curto prazo na incapacidade, no comprometimento clínico e na velocidade de condução nervosa motora em pacientes com PDIC.[1][133] No entanto, alguns pacientes que apresentam melhora pioram posteriormente.[133] A plasmaférese requer bom acesso vascular e equipamento especializado, o que pode torná-la menos conveniente que outros tratamentos, especialmente em pacientes pediátricos.[1][133][139]

Escolha da terapia inicial

Ensaios clínicos randomizados e controlados comparando a eficácia entre corticosteroides, IGIV e plasmaférese não mostram benefício significativo de nenhuma opção em relação às outras.[1][2][135]​ A decisão final sobre qual tratamento usar é determinada pela disponibilidade, riscos, contraindicações e gravidade da doença; no entanto, como os corticosteroides e a IGIV são mais fáceis de administrar e, geralmente, são bem tolerados, costumam ser recomendados antes da plasmaférese.[1] Caso ocorram efeitos adversos significativos com uma terapia inicial, ela deve ser substituída por uma alternativa.

A corticoterapia não é recomendada como tratamento de primeira linha para pacientes com PDIC motora, devido a evidências de deterioração após essa terapia.[1]​​[68]​​[69][135]

Resposta parcial ou ausente à terapia inicial

Pode levar até 3 meses para determinar a eficácia do tratamento. A ausência de uma resposta pelo menos parcial a um ou dois agentes iniciais deve levar à reconsideração do diagnóstico.[2]

Se houver uma resposta objetiva parcial, mas insuficiente, ao agente inicial (ou seja, as atividades diárias ainda são afetadas por fraqueza distal e parestesias), esse agente deve ser continuado, e um segundo ou terceiro agente inicial deve ser adicionado ao esquema.[1]

Caso não haja resposta objetiva ao agente inicial escolhido em algumas semanas a meses (e o diagnóstico de PDIC seja confirmado), um agente inicial alternativo (corticosteroides, IGIV ou plasmaférese) deve ser tentado antes de considerar a terapia combinada.[1][2][140]

Refratário à terapia combinada com agentes iniciais

Para pacientes cuja condição não melhora o suficiente em resposta a uma combinação de dois agentes iniciais (isto é, dois de corticosteroides, IGIV e plasmaférese), a reavaliação do diagnóstico e o encaminhamento a um centro especializado são apropriados. Em um estudo, 32% dos pacientes encaminhados para PDIC foram diagnosticados de maneira incorreta.[16]​ Em um estudo com pacientes encaminhados para um centro de atenção terciária para PDIC refratária, os motivos para a falha terapêutica incluíram um diagnóstico alternativo incorreto e imunoterapia inadequada. Em pacientes que apresentaram resposta insuficiente ao tratamento, a terapia de primeira linha inadequada ou a não adição de um segundo ou terceiro agente foram observadas com frequência. Os autores também ressaltaram a importância de estudos eletrodiagnósticos para diferenciar a verdadeira PDIC das mimetizações.[42]

Imunossupressores alternativos

Uma vez confirmado o diagnóstico de PDIC, um imunossupressor alternativo deve ser adicionado. Embora existam evidências limitadas, rituximabe, ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina ou micofenolato podem ser considerados agentes alternativos após falha dos tratamentos iniciais, ou como medicação adicional.[1][141][142]​​ Pode ser usada qualquer combinação de agentes iniciais e alternativos, e as decisões devem se basear na gravidade da doença e no perfil de efeitos adversos.[1]

As diretrizes não recomendam o uso de betainterferona 1a, metotrexato, fingolimode, alentuzumabe, bortezomibe, etanercepte, fampridina, fludarabina, imunoadsorção, alfainterferona, abatacepte, natalizumabe e tacrolimo.[1]

Em uma análise retrospectiva, aproximadamente 25% dos pacientes refratários à terapia padrão apresentaram resposta a um imunossupressor alternativo; os autores observaram que os efeitos adversos devem ser monitorados rigorosamente.[142]

A ciclosporina é bem tolerada, os níveis do medicamento podem ser monitorados para orientar o tratamento e, geralmente, produz benefícios em 3-6 meses.[1][141]​ A combinação de ciclosporina com plasmaférese pode dificultar o alcance de intervalos terapêuticos de ciclosporina.

A ciclofosfamida (muitas vezes em combinação com um corticosteroide) pode ser usada para tratar a doença refratária.[1] Em uma metanálise, a ciclofosfamida produziu uma taxa de resposta de 68% em pacientes com PDIC refratária; entretanto, na prática, a ciclofosfamida deve ser usada com cautela devido à sua toxicidade, e os pacientes devem ser monitorados quanto a efeitos adversos.[143]

O rituximabe pode ser considerado na PDIC refratária ou PDIC associada a outras doenças autoimunes ou doenças hematológicas (por exemplo, gamopatia monoclonal).​[62][141]​​​​​[144][145]​​​​​ O rituximabe também pode ser considerado com anticorpos nodais/paranodais (por exemplo, IgG4 anti-contactina-1 ou anticorpos anti-neurofascina-155) após falha de corticosteroides ou IGIV.[64][104][146][147]​​​ É recomendado para crianças em vez de ciclofosfamida devido a um melhor perfil de efeitos adversos.[1]

Azatioprina é outro agente adicional adequado que geralmente é bem tolerado.[1][141][148]​​ No entanto, o início da ação pode levar de 6 a 18 meses, portanto, não é recomendado para tratamento inicial de casos recidivados ou ativos refratários, a menos que combinado com outros agentes.

O micofenolato é usado de forma semelhante à azatioprina como um agente adicional quando uma melhora rápida não é necessária.[1] Alguns estudos, mas não todos, mostraram benefícios.[149][150]​

Terapia de manutenção

A terapia de manutenção pode exigir o uso prolongado de um agente inicial, um agente alternativo ou uma combinação de dois ou mais agentes iniciais ou alternativos, dependendo de quais tratamentos produziram uma resposta na fase aguda do tratamento. A IGIV e os corticosteroides são os agentes mais comumente usados. A plasmaférese geralmente não é recomendada em longo prazo para pacientes nos quais a IGIV e os corticosteroides são ineficazes, devido à necessidade de acesso vascular.[1]

As opções terapêuticas em longo prazo devem ser escolhidas individualmente, levando-se em conta os efeitos adversos e a resposta ao tratamento, pois existem poucos dados de ensaios clínicos para ajudar a orientar o médico. Com uma boa resposta a um agente inicial, o paciente geralmente tem até 1-2 anos de terapia (dependendo do agente usado) com um esquema de retirada gradual lento. Se houver uma exacerbação na doença durante o esquema de retirada gradual, a dose deverá ser aumentada para a dose inicial que resultou em uma boa resposta.[1] Alguns pacientes podem precisar de 5-15 anos de tratamento, mas a eventual supressão deve ser considerada, pois aproximadamente um terço dos pacientes entrarão em remissão e não precisarão de terapia subsequente. Assim, a necessidade de terapia de manutenção continuada deve ser reavaliada a cada 6-12 meses.[1]

IGIV

A IGIV como tratamento de manutenção está associada a poucos efeitos adversos. A dose ideal e o intervalo para o tratamento de manutenção com IGIV não são conhecidos. Assim que o paciente estiver estável, o tratamento pode ser reduzido gradualmente com base na experiência clínica, reduzindo a dose ou aumentando o intervalo de tratamento. O ajuste deve ser feito a cada 6-12 meses nos primeiros 2-3 anos de tratamento.[1]

A imunoglobulina subcutânea (IGSC) é aprovada para terapia de manutenção em pacientes com PDIC que estejam recebendo uma dose estável de IGIV. Não há evidências suficientes para recomendar IGSC para terapia inicial.[1] A IGSC é normalmente administrada uma vez por semana, mas pode ser administrado em 2-3 dias para doses maiores. Não há evidências suficientes de que uma dose mais alta de IGSC seja superior a uma dose mais baixa, mas a taxa de recidiva foi menor no grupo de dose mais alta.[1][151][152]​​ Ao mudar de IGIV para IGSC, é aconselhável usar a mesma dose média por semana.[1] A IGSC pode ser benéfica para pacientes com efeitos adversos ou flutuações relacionadas ao tratamento da IGIV que não são resolvidas por pré-medicação ou ajuste de dose.[153]​ A IGSC pode ser administrado em casa pelo paciente e elimina os problemas associados ao acesso venoso. No entanto, alguns pacientes acham difícil autoadministrar a IGSC devido à fraqueza; outros podem experimentar reações locais no local de infusão.[1]

Corticosteroides

O tratamento em longo prazo com corticosteroides pode induzir efeitos adversos significativos (por exemplo, osteoporose, ulceração gástrica, diabetes mellitus, catarata, necrose avascular de ossos longos, hipertensão arterial). No entanto, corticosteroides pulsados em altas doses estão associados a menos efeitos adversos do que a dosagem oral diária.[1]

Agentes alternativos

Os medicamentos alternativos mais comumente usados durante a terapia de manutenção são azatioprina, micofenolato e ciclosporina, embora a evidência de eficácia seja de baixa certeza. Esses agentes alternativos são usados para diminuir a dose ou frequência de imunoglobulina ou corticosteroides, ou quando os pacientes apresentam efeitos adversos dessas terapias.[1]

A ciclosporina geralmente mostra benefício dentro de 3-6 meses, enquanto azatioprina e micofenolato podem levar até 6-18 meses. Eles podem aumentar o risco de neoplasia maligna quando usados por >10 anos. Outras alternativas só devem ser consideradas depois que esses medicamentos se mostrarem ineficazes.

Devido à falta de evidências de eficácia e/ou perfis de segurança adversos, as diretrizes recomendam contra o uso dos seguintes agentes: metotrexato, tacrolimo, betainterferona 1a, alfainterferona, fingolimode, alentuzumabe, bortezomibe, natalizumabe, etanercepte, abatacepte, fampridina, fludarabina, e imunoadsorção.[1]

Transplante de células-tronco

Vários relatos de casos e séries descreveram o uso do transplante de células-tronco para PDIC crônica resistente ao tratamento, mas as evidências de eficácia são limitadas.[1][154][155][156]​​ Este tratamento pode ter efeitos adversos com risco de vida, com morbidade significativa e potencial mortalidade. Portanto, só deve ser considerado em centros especializados em PDIC como último recurso para pacientes com PDIC crônica grave sem resposta clínica a todas as outras terapias ou que apresentam efeitos adversos intoleráveis com tratamentos mais convencionais.[1]

Terapias sintomáticas

A dor associada à PDIC deve ser avaliada e tratada. Pode ser neuropática ou nociceptiva, consequência da PDIC ou não relacionada a ela. A dor neuropática pode ser mais comum em condições que imitam a PDIC (por exemplo, síndrome POEMS [polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M e alterações cutâneas], vasculite, diabetes, amiloidose, doença de Charcot-Marie-Tooth 1B), portanto diagnósticos alternativos devem ser considerado.[1]

Todos os pacientes com dor neuropática devem receber terapia sintomática. Com base nas diretrizes atuais, pregabalina, gabapentina, antidepressivos tricíclicos (por exemplo, amitriptilina) e inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (venlafaxina ou duloxetina) são comumente usados como agentes de primeira linha.[1][157][158]​​​ O tramadol e outros analgésicos opioides são recomendados como agentes de segunda e terceira linhas, respectivamente.[157]​ A orientação dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA observa que as evidências de eficácia da terapia com opioides para dor neuropática são limitadas e que os opioides só devem ser considerados depois que outras opções forem tentadas e se os benefícios esperados superarem os riscos para o paciente.[159]​ A titulação ascendente lenta da dose pode minimizar os efeitos adversos dos medicamentos para dor, particularmente aqueles associados à sedação.

A fadiga é comum na PDIC, independentemente do estado de atividade da doença, e o agravamento da fadiga ao longo do tempo está associado à má qualidade de vida e aumento da incapacidade. No entanto, a fadiga não deve ser usada como um sinal de diagnóstico para PDIC. Reduzir o uso de sedativos, melhorar a higiene do sono e tratar a depressão pode ajudar na fadiga relacionada à PDIC.[160][161]​​

Dependendo da gravidade da fraqueza associada à PDIC, fisioterapia, terapia ocupacional e avaliação ortótica poderão ser necessárias. O encaminhamento para um ou mais especialistas em reabilitação e medicina física, um psiquiatra ou psicólogo, um especialista em controle da dor e um podólogo deve ser considerado de acordo com cada caso.[1]

Um programa de exercícios em casa sob a supervisão de um fisioterapeuta pode ser benéfico, mas isso não foi estudado adequadamente. Somente um ensaio clínico randomizado e controlado com uma medida de capacidade funcional como medida de desfecho primário inclui pacientes com PDIC.[162] Os pacientes do grupo de exercícios (programa de exercícios em casa que consiste em exercícios de fortalecimento, alongamento e condicionamento aeróbico) melhoraram os escores musculares médios após 6 semanas, bem como melhoraram os escores nas escalas de limitação de funções (físicas) do SF-36, uma medida capacidade de realizar trabalho ou atividades diárias.

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