Doença hepática esteatótica - Novos tratamentos

Resmetirom

O resmetirom é um agonista parcial do receptor beta do hormônio tireoidiano direcionado ao fígado que reduz os triglicerídeos intra-hepáticos. Ele foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA (pela via de aprovação acelerada) para o tratamento de pacientes com esteatose hepática associada a disfunção metabólica (EHDM) não cirrótica com fibrose moderada a avançada (consistente com os estágios de fibrose F2 a F3).[120] A aprovação forneceu pela primeira vez uma opção de tratamento para os pacientes com cicatrização hepática significativa. O ensaio de fase 3 está em andamento e constatou que o resmetirom é superior ao placebo no que diz respeito à resolução de EHDM e à melhora da fibrose hepática em pelo menos um estágio.[120][121] O resmetirom não é recomendado para os pacientes com cirrose descompensada.

Análogos do fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21)

A efruxifermina é um análogo da proteína de fusão Fc-FGF21 de ação prolongada. O tratamento com efruxifermina reduziu a fração de gordura hepática significativamente mais que o tratamento com placebo em um estudo de fase 2A.[122] O ensaio HARMONY, de fase 2B, mostrou resultados promissores em que foi observada uma melhora na fibrose hepática e na resolução da esteatose hepática associada a disfunção metabólica (EHDM) ao longo de 24 semanas em pacientes com fibrose F2 ou F3 que foram tratados com efruxifermina.[123] A pegozafermina é um análogo glicopeguilado do FGF21 que demonstrou melhoras na fibrose em pacientes com EHDM em um ensaio de fase 2B.[124] Um ensaio de fase 3 (ENLIGHTEN-Fibrosis) para avaliar a segurança e a eficácia da pegozafermina na EHDM está em andamento.[125] A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu a designação de terapia inovadora à efruxifermina e à pegozafermina para o tratamento da EHDM. A pegbelfermina é um análogo peguilado do FGF21 humano que pode reduzir a fração de gordura hepática e melhorar os fatores metabólicos e os biomarcadores de lesão hepática e de fibrose.[126] Ensaios clínicos (FALCON1 e FALCON2) avaliaram o desempenho da pegbelfermina em pacientes com EHDM e pontes fibróticas ou cirrose compensada.[126][127][128][129] Ambos os ensaios não fracassaram em atingir os desfechos primários.[127][128] A pegbelfermina foi geralmente bem tolerada durante o tratamento.[127][128]

Agonistas dos receptores ativados por proliferadores de pan-peroxissoma (PPAR)

Os fatores de transcrição do receptor nuclear PPAR (alfa, delta e gama) regulam muitos aspectos do metabolismo, principalmente armazenamento de lipídios, oxidação e captação de ácidos graxos e renovação de triglicerídeos. Em um estudo de fase 2B, o agonista pan-PPAR lanifibranor foi associado à resolução d a EHDM e melhora da fibrose, em comparação com o placebo.[130] Um ensaio clínico de fase 3 está em andamento.[131]

Ácido obeticólico

O ácido obeticólico é um agonista do receptor farnesoide X. O receptor farnesoide X regula a expressão de genes envolvidos na síntese dos ácidos biliares e do colesterol. Metanálises sugerem que o ácido obeticólico melhora os desfechos histológicos na doença hepática gordurosa associada a disfunção metabólica (DHGDM) e a fibrose na EHDM.[88][132] O estudo REGENERATE de fase 3 relatou superioridade do ácido obeticólico em relação ao placebo na melhora da fibrose em estágio ≥1, sem agravamento da EHDM.[133] Foi observada uma redução dose-dependente nos níveis séricos de alanina aminotransferase e uma redução na rigidez hepática com o tratamento.[133] No entanto, a FDA rejeitou a aprovação para essa indicação, uma vez que a eficácia e a segurança do ácido obeticólico não superam os riscos. A reapresentação para aprovação exigiria dados sobre os benefícios e a segurança em longo prazo. O ácido obeticólico é aprovado nos EUA e em outros países para o tratamento da colangite biliar primária.

Inibidores da proteína cotransportadora de sódio e glicose 2 (SGLT2)

Os inibidores da SGLT2 (por exemplo, dapagliflozina, empagliflozina) previnem a reabsorção renal de glicose. A metanálise mostrou que o tratamento com inibidores da SGLT2 reduz o teor de gordura hepática na ressonância nuclear magnética.[90] Outros estudos relataram uma melhora nas enzimas hepáticas séricas e melhora na DHG em pacientes com diabetes do tipo 2 e DHGDM.[134] Nenhuma melhora na fibrose hepática foi relatada. Ensaios adicionais de inibidores da SGLT2 em pacientes com DHGDM com e sem diabetes do tipo 2 estão em andamento.[135][136]

Pentoxifilina

A pentoxifilina inibe a produção do fator de necrose tumoral alfa, o qual supostamente contribui para a evolução da EHDM. Dois pequenos ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo constataram que a pentoxifilina é segura e bem tolerada em pacientes com EHDM.[137][138] Um estudo relatou melhora nas características histológicas após 12 meses de tratamento com a pentoxifilina; o outro revelou que as características bioquímicas e histológicas não diferiram significativamente entre os braços de tratamento a 12 meses.[137][138] Os efeitos benéficos da pentoxifilina são provavelmente mediados pela diminuição da oxidação de lipídios.[139]

Agonistas de peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1):

Tanto a liraglutida quanto a semaglutida levaram à resolução histológica em pacientes com EHDM em ensaios de fase 2 multicêntricos, duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo separados.[140] No entanto, a liraglutida também demonstrou menor progressão da fibrose, o que não foi evidente com a semaglutida. A semaglutida pode ser considerada para o tratamento do diabetes mellitus do tipo 2 ou da obesidade em pacientes com EHDM, pois oferece benefício cardiovascular e melhora a EHDM.[3]

Agonistas do receptor duplo de GLP-1/glucagon

Agonistas do receptor duplo de GLP-1/glucagon estão sendo desenvolvidos. A penvidutida está sendo investigada para o tratamento de obesidade e EHDM. Está em andamento um ensaio de fase 2B (IMPACT) para avaliar a segurança e a eficácia da penvidutida na EHDM.[141] A efinopegdutida demonstrou uma redução significativamente maior no teor de gordura hepática em pacientes com DHGDM, em comparação com a semaglutida.[142] Um ensaio de fase 2B em pacientes com EHDM está em andamento.[143] A FDA concedeu designação de tramitação rápida à penvidutida e à efinopegdutida para o tratamento da EHDM.

Ácidos graxos ômega-3

Uma revisão sistemática e metanálise sugere que a suplementação de ômega-3 pode reduzir a gordura hepática e as aminotransferases em pacientes com DHGDM.[144][145] A dose ideal atualmente é desconhecida.[144]

L-carnitina

A L-carnitina é uma amina quaternária que demonstrou modular beneficamente o perfil lipídico, o metabolismo da glicose, o estresse oxidativo e a resposta inflamatória. Um estudo demonstrou uma melhora significativa dos parâmetros laboratoriais e histológicos.[146]

Aramchol

O aramchol é um conjugado de ácido graxo-ácido biliar que demonstrou reduzir de maneira segura o teor de gordura hepática em pacientes com EHDM em estudos pequenos.[147]

Aspirina

Um estudo de coorte prospectivo relatou chances significativamente menores de EHDM e fibrose em pacientes com DHGDM comprovada por biópsia que tomaram aspirina diariamente, em comparação com usuários não regulares de aspirina. Os usuários diários de aspirina tiveram um risco menor de progressão da fibrose, em comparação com os usuários não regulares de aspirina. A relação pareceu ser dependente da duração, com o maior benefício observado após 4 anos de uso de aspirina.[148]

Ervogastat/clesacostat

O ervogastat/clesacostat é um agente terapêutico combinado. O ervogastat é um inibidor da diacilglicerol O-aciltransferase 2 (DGAT2), e o clesacostat é um inibidor da acetil-CoA carboxilase (ACC). Esta terapia mostrou eficácia em um estudo de fase 2A para reduzir a gordura hepática, com um perfil favorável de segurança e tolerabilidade.[149] O ervogastat/clesacostat recebeu designação de tramitação rápida da FDA para o tratamento da EHDM.[150]