Abordagem
O diabetes mellitus do tipo 2 (DMT2) é uma doença progressiva, e o início imediato e a manutenção das modalidades de tratamento para se alcançar e manter a normoglicemia são essenciais. Os objetivos do tratamento são: promover a perda de peso, aumentar a capacidade de exercício, normalizar a glicemia e manter a hemoglobina A1c (HbA1c) em <53 mmol/mol (<7%), diminuir a acantose nigricans e evitar ou controlar as comorbidades, como hipertensão e dislipidemia. Metas de HbA1c mais rígidas (como <48 mmol/mol; <6.5%) podem ser adequadas para pacientes selecionados e irão minimizar o risco de complicações em longo prazo.[1][65] Os pacientes apropriados incluem aqueles com curta duração do diabetes e menores graus de disfunção das células beta e pacientes que obtêm melhora significativa do peso quando tratados apenas com mudanças no estilo de vida ou metformina.[1] Metas menos rigorosas (por exemplo, HbA1c a 58 mmol/mol [7.5%]) podem ser adequadas para os pacientes com maior risco de hipoglicemia.[1]
O tratamento varia dependendo do quadro clínico, dos valores iniciais de glicose sanguínea e de HbA1c, e da presença ou ausência de acidose e/ou cetose.[1][66] A terapia deve, portanto, ser individualizada e, idealmente, iniciada por equipes especializadas em diabetes pediátrico.
Pacientes com novo episódio de diabetes devem ser testados para autoanticorpos pancreáticos para descartar o diagnóstico de diabetes do tipo 1.[1] Os resultados dos testes de autoanticorpos pancreáticos podem nem sempre estar disponíveis no início do tratamento. O tratamento precisará ser ajustado se os pacientes forem positivos para autoanticorpos pancreáticos e o diagnóstico de diabetes do tipo 1 for confirmado; a insulinoterapia deve ser iniciada ou mantida e a metformina descontinuada. Consulte Diabetes do tipo 1.
Se a insulinoterapia for necessária em um cenário não agudo, os pacientes devem automonitorar a glicose sanguínea para evitar a hipoglicemia, a complicação mais grave do tratamento com insulina, e para permitir o ajuste das doses para atingir a HbA1c ideal.
Manejo do quadro agudo da cetoacidose ou estado hiperosmolar hiperglicêmico não cetótico
A cetoacidose pode estar presente em 5% a 25% das crianças com diabetes do tipo 2 à apresentação.[67] Eventos estressantes, como doença, trauma e cirurgia, também podem causar um declínio no controle glicêmico e precipitar uma cetoacidose.[1]
O estado hiperosmolar hiperglicêmico não cetótico (EHHNC) pode fazer parte da apresentação inicial do diabetes do tipo 2 em até 2% das crianças.[67] Eventos estressantes, como doença, trauma e cirurgia, também podem causar um declínio no controle glicêmico e precipitar um EHHNC.[1] As crianças e adolescentes que apresentarem hiperglicemia grave (glicose sanguínea ≥33.3 mmol/L [≥600 mg/dL]) devem ser avaliados para EHHNC.[1]
Qualquer criança que apresentar cetoacidose com depleção de volume ou EHHNC deverá ser internada e receber insulina intravenosa e fluidos.[67] Geralmente, os fluidos usados incluem soro fisiológico isotônico (0.9%) ou hipotônico (0.45%), a depender do estado de hidratação, das concentrações de sódio sérico e da osmolalidade.[67] As concentrações de potássio sérico devem ser estritamente monitoradas durante o tratamento, e repostas conforme necessário. Os deficits de fosfato e magnésio também podem precisar ser tratados.[67] Em geral, os deficits de potássio, fosfato e magnésio são maiores no EHHNC do que na cetoacidose.[67] A reposição de fluidos deve ser iniciada antes de se começar a insulinoterapia.[67] As diferenças na estratégia de tratamento entre o EHHNC e a cetoacidose incluem o volume de fluidos administrado e o momento da administração de insulina: na cetoacidose, as taxas de infusão de fluidos são consideravelmente mais baixas do que no EHHNC; na cetoacidose, a administração de insulina pode começar pelo menos 1 hora após iniciada a reposição de fluidos, enquanto no EHHNC a insulina deve ser iniciada quando a glicose plasmática cair <3 mmol/L (50 mg/dL) por hora com os fluidos somente.[67]A manifestação mista de cetoacidose e EHHNC - quando as crianças atendem aos critérios para cetoacidose e têm hiperosmolalidade - muitas vezes não é reconhecida.[67] Nessas circunstâncias, o tratamento deve levar em consideração as potenciais complicações da cetoacidose e do EHHNC; o estado mental deve ser monitorado, e a reavaliação frequente do estado circulatório e do equilíbrio hídrico é necessária para orientar a terapia.[67]
Uma vez resolvida a cetoacidose ou EHHNC, os pacientes devem mudar de insulina intravenosa para insulina basal-bolus subcutânea, e a metformina deve ser iniciada.[1] As insulinas basais de ação prolongada adequadas incluem a insulina glargina, a insulina degludec e a insulina detemir. A insulina protamina neutra de Hagedorn (NPH), de ação intermediária, também está disponível, mas é usada com menos frequência. As insulinas de ação curta em bolus incluem a insulina lispro, a insulina asparte e a insulina glulisina.
Uma vez que os valores de glicose sanguínea em jejum e pós-prandial forem restaurados para níveis normais ou quase normais (<4.4 a 7.2 mmol/mol [80-130 mg/dL] em jejum e <10.0 mmol/mol [<180 mg/dL] pós-prandial), pode ser apropriado considerar a descontinuação da insulinoterapia em pacientes selecionados.
Mudanças no estilo de vida
Todas as crianças requerem mudanças na alimentação, exercícios físicos, aconselhamento e educação sobre diabetes.[1][66][68][69] A perda de peso, com sua diminuição concomitante da resistência insulínica, deve ser o objetivo primário para todos os indivíduos.
O tratamento efetivo requer uma família motivada e informada que esteja disposta a participar das mudanças no estilo de vida que envolvam a família inteira, e não apenas a criança afetada. Pode ser benéfico incluir um psicólogo ou assistente social no início da doença, pois as mudanças comportamentais e a motivação são requisitos-chave no tratamento do DMT2. Foi constatado em alguns estudos que as intervenções com apoio de pares podem ser úteis.[70]
O encaminhamento para nutricionista experiente é altamente recomendado e geralmente com boa relação custo-eficiência. Orientação alimentar deve ser fornecida a todas as famílias para abordar o consumo exagerado de alimentos e bebidas industrializados pobres em nutrientes pelas crianças, os padrões de atividade física, o impacto das refeições escolares sobre as dietas das crianças e o papel dos pais e cuidadores na promoção do desenvolvimento de hábitos saudáveis de alimentação.[50] Crianças com diabetes do tipo 2 com sobrepeso/obesidade devem buscar uma redução de pelo menos 7% a 10% no excesso de peso.[1] As calorias devem ser restringidas para se atingir a perda de peso recomendada. O aconselhamento nutricional deve se adequar às necessidades de cada paciente, preferivelmente oferecendo opções diversas de alimentos para garantir a adesão, com uma combinação ideal de carboidratos, gorduras e proteínas. A ingestão de proteínas não deve exceder a dose diária recomendada de 0.8 g/kg/dia.[1]
As dietas com baixo teor de carboidratos são populares e teoricamente promissoras para o tratamento do diabetes do tipo 2 em crianças, mas as evidências são atualmente insuficientes para dar suporte a sua utilização generalizada, de acordo com um relatório de 2023 do Comitê de Nutrição da American Academy of Pediatrics.[71] Não existe uma definição padrão de dieta com baixo teor de carboidratos, mas em geral a restrição moderada de carboidratos pode ser definida como 26% a 44% da ingestão total de calorias, baixo teor de carboidratos como abaixo de 26% do total de calorias e muito baixo teor de carboidratos como 20- 50 g de carboidratos por dia.[71] Em um estudo retrospectivo com 20 crianças (idade média de 14.5 anos) que seguiram uma dieta cetogênica com teor muito baixo de calorias por uma média de 60 dias, a HbA1c média caiu de 8.8% para 7.4%, o IMC médio caiu de 43.5 kg/m² para 39.3 kg/m², e todas as crianças, exceto uma, conseguiram descontinuar a insulina e a metformina.[72] No entanto, esses benefícios potenciais devem ser ponderados em relação aos riscos da restrição de carboidratos para crianças com diabetes, particularmente, desaceleração do crescimento, deficiências nutricionais, problemas de saúde óssea, cetose nutricional que não pode ser distinguida da cetose resultante da deficiência de insulina e comportamentos alimentares desordenados.[71] Em vez de se concentrar apenas na restrição de carboidratos, o Comitê de Nutrição recomenda:[71]
Aumentar a fibra alimentar; reduzir o consumo de carboidratos pobres em nutrientes, especialmente alimentos processados com grandes quantidades de grãos refinados e açúcares adicionados.
Eliminar bebidas adoçadas com açúcar: isso melhora significativamente a glicose sanguínea e o controle de peso.
Para pacientes nos quais a perda ou manutenção de peso é clinicamente indicada, uma dieta com baixo teor de energia, independentemente do teor de carboidratos, é mais importante para alcançar a perda de peso.
Considerar seguir uma estratégia de padrão alimentar saudável (ou seja, dieta mediterrânea, diretrizes alimentares para norte-americanos) e tentar realizar 60 minutos por dia de atividade aeróbica moderada a vigorosa para reduzir a obesidade, melhorar os resultados de saúde relacionados ao diabetes e promover desfechos glicêmicos e cardiometabólicos ideais.
Realizar o acompanhamento clínico regular de pacientes que optam por seguir uma dieta com baixo teor de carboidratos.
Pelo menos 60 minutos de exercício aeróbico moderado a vigoroso diário e treinamento de força pelo menos 3 dias por semana devem ser implementados para ajudar a melhorar o controle glicêmico, auxiliar a manutenção do peso e reduzir as comorbidades (por exemplo, risco cardiovascular).[1][73][74][75][76][77] Estudos demonstraram que as abordagens de exercícios tanto com base na escola quanto na família são efetivas para crianças em risco de DMT2.[75] Os programas de intervenção no estilo de vida baseados na escola resultam em índices menores de adiposidade para crianças.[35]
Uma história de tabagismo deve ser colhida nas consultas iniciais e de acompanhamento. Todas as crianças e adolescentes devem ser aconselhados a não fumar, incluindo cigarros eletrônicos, ou encorajados a abandonar o hábito de fumar caso já fumem.[1] O aconselhamento para o abandono do hábito de fumar deve ser incorporado como componente de rotina ao cuidado do diabetes.
Embora a mudança no estilo de vida seja intuitivamente a intervenção mais importante para crianças e jovens com DMT2, não há estudos para apoiar uma abordagem específica como eficaz.[78]
Pacientes com HbA1c <69 mmol/mol (8.5%) e ausência de acidose ou cetose
Farmacoterapia inicial: metformina
A metformina é a farmacoterapia de primeira linha para todas as crianças diagnosticadas com diabetes do tipo 2 que estiverem metabolicamente estáveis com função renal normal.[1] A metformina melhora a hiperglicemia principalmente por meio da supressão da produção de glicose hepática, em especial da gliconeogênese hepática. Ela também causa anorexia e uma perda de peso moderada.
A recomendação para tratamento inicial com metformina é corroborada pelo estudo TODAY, que mostrou que a monoterapia com metformina proporcionou controle glicêmico duradouro em aproximadamente 50% das crianças e adolescentes participantes.[79]
Uma dose baixa deve ser administrada inicialmente, e a dose deve ser aumentada a cada 1 a 2 semanas de acordo com a resposta e se não tiverem ocorrido efeitos adversos gastrointestinais.[80]
Uma formulação de liberação prolongada está disponível em alguns países e pode ser administrada uma vez ao dia. A formulação de liberação prolongada é preferível à de liberação imediata por causa dos efeitos adversos gastrointestinais menos frequentes; no entanto, a segurança e a eficácia da preparação de liberação prolongada não foram estabelecidas em crianças.
A metformina também está disponível em solução para crianças que não conseguem engolir comprimidos.
Farmacoterapia subsequente: agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) ou inibidor da proteína cotransportadora de sódio e glicose 2 (SGLT2) (em crianças a partir dos 10 anos).
Pacientes com novo episódio de diabetes devem ser testados para autoanticorpos pancreáticos para descartar o diagnóstico de diabetes do tipo 1.[1]
Em indivíduos negativos para autoanticorpos, se a meta de HbA1c <53 mmol/mol (<7%) (ou outra meta individualizada) não for alcançada com a dose máxima da terapia com metformina, é recomendada a adição de um agonista do receptor GLP-1 ou um inibidor de SGLT2.[1]
Agonistas do receptor de GLP-1
A liraglutida, a exenatida e a dulaglutida são os únicos agonistas do receptor do GLP-1 aprovados para uso em crianças com idade ≥10 anos com diabetes do tipo 2.
A liraglutida é administrada como uma injeção subcutânea uma vez ao dia, enquanto a exenatida de liberação prolongada e a dulaglutida são administradas uma vez por semana.
Um ensaio clínico randomizado e controlado (ECRC) da liraglutida associada à metformina, com ou sem insulina basal, melhorou o controle glicêmico em comparação com o placebo em crianças e adolescentes com diabetes do tipo 2.[81] Impactos semelhantes no controle glicêmico foram relatados em ECRCs da exenatida e da dulaglutida.[82][83]
Os efeitos adversos gastrointestinais são os efeitos adversos mais comuns associados aos agonistas dos receptores de GLP-1.
Os agonistas do receptor do GLP-1 são contraindicados naqueles com história médica pregressa ou familiar de carcinoma medular de tireoide ou neoplasia endócrina múltipla do tipo 2.
Observe que a insulina basal pode ser considerada uma alternativa a um agonista do receptor do GLP-1 em alguns pacientes (por exemplo, aqueles que não atendem aos critérios para um agonista do receptor do GLP-1).[1]
Inibidores da SGLT2
Os inibidores de SGLT2 estão aprovados para uso em crianças em alguns países, oferecendo uma nova classe de medicamentos para o tratamento do diabetes do tipo 2 em crianças.
A empagliflozina (isolada ou em combinação com outras terapias) está aprovada nos EUA e na Europa como adjuvante à dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em crianças com ≥10 anos. A segurança e a eficácia da empagliflozina nas crianças foram estudadas em um ensaio clínico duplo cego, randomizado, controlado por placebo, realizado com pacientes de 10 a 17 anos com diabetes do tipo 2 inadequadamente controlado.[84] O ensaio clínico constatou que, na semana 26, o tratamento com empagliflozina foi superior na redução da HbA1c, em comparação com o placebo (redução de 0.84% na HbA1c com empagliflozina, comparada com o placebo).[84] Os efeitos adversos comuns nas crianças tratadas com empagliflozina, no geral, foram similares àqueles relatados em adultos, exceto pelo maior risco de hipoglicemia, independentemente de estarem recebendo outras terapias para diabetes. No entanto, nenhum caso de hipoglicemia grave foi relatado.[84]
A dapagliflozina (isolada ou em combinação com outros tratamentos) está aprovada na Europa (mas não nos EUA) como adjuvante à dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em crianças com ≥10 anos. A aprovação europeia da dapagliflozina foi baseada nos achados de um pequeno estudo de fase 3 que incluiu pacientes de 10 a 24 anos que estavam recebendo o padrão de cuidados para o diabetes do tipo 2 (metformina isolada, insulina isolada ou metformina associada a insulina).[85] Em comparação com placebo, a adição de dapagliflozina não resultou em diferença significativa na HbA1c após 24 semanas na população de intenção de tratamento.[85] No entanto, uma análise de sensibilidade pré-especificada mostrou uma diferença significativa entre os grupos, favorecendo a dapagliflozina.[85] Os eventos adversos mais comuns relatados com a dapagliflozina foram cefaleia, nasofaringite e deficiência de vitamina D.[85]
Farmacoterapia subsequente: terapia tripla
Se a meta de HbA1c <53 mmol/mol (<7%) (ou outra meta individualizada) não for alcançada após a adição de um agonista do receptor de GLP-1 ou inibidor de SGLT2 à metformina, é recomendada a adição do terceiro medicamento (um agonista do receptor de GLP-1 ou um inibidor de SGLT2, o que ainda não foi usado) antes de iniciar a insulinoterapia.[1]
Farmacoterapia subsequente: insulinoterapia
Se a meta de <53 mmol/mol de HbA1c (7%) (ou outra meta individualizada) não for alcançada após a adição de ambos, um agonista do receptor de GLP-1 e um inibidor de SGLT2, à terapia com metformina, a insulina basal é recomendada se ainda não estiver sendo usada.[1]
Se as metas glicêmicas não forem atingidas com doses crescentes de insulina basal, deve-se considerar a adição de insulina em bolus (ou seja, com múltiplas injeções de insulina prandial ou terapia com bomba de insulina).[1]
Ao escolher medicamentos para redução da glicose para jovens com diabetes do tipo 2 e com sobrepeso ou obesidade, considere os efeitos dos medicamentos e do comportamento de tomar medicamentos sobre seu peso.[1]
Pacientes com HbA1c ≥69 mmol/mol (8.5%) e ausência de acidose com ou sem cetose (autoanticorpos pancreáticos negativos ou desconhecidos)
Farmacoterapia inicial: insulina associada a metformina
Os indivíduos com hiperglicemia acentuada (HbA1c ≥69 mmol/mol [≥8.5%] ou glicose sanguínea ≥13.9 mmol/L [≥250 mg/dL]), poliúria, polidipsia, noctúria e/ou perda de peso devem ser tratados com insulina basal enquanto a metformina é iniciada e titulada.[1]
Se as metas glicêmicas não forem atingidas com doses crescentes de insulina basal, deve-se considerar a adição de insulina em bolus (ou seja, com múltiplas injeções de insulina prandial ou terapia com bomba de insulina).[1]
Farmacoterapia subsequente: agonista do receptor de GLP-1 e/ou inibidor de SGLT2
Pacientes com novo episódio de diabetes devem ser testados para autoanticorpos pancreáticos para descartar o diagnóstico de diabetes do tipo 1.[1]
Em indivíduos que são negativos para autoanticorpos, se a meta de <7% de HbA1c (<53 mmol/mol) (ou outra meta individualizada) não for alcançada com insulina basal ou em bolus basal associada a metformina, deve ser considerada a adição de um agonista do receptor de GLP-1 ou um inibidor de SGLT2.[1]
Se a meta ainda não for atingida, recomenda-se a adição do quarto medicamento (um agonista do receptor de GLP-1 ou um inibidor de SGLT2, o que ainda não tiver sido utilizado) antes de intensificar a insulinoterapia.[1]
Planejando um esquema de insulina
A escolha do esquema e da dose de insulina depende da gravidade da hiperglicemia, bem como da escola, horário das refeições e horário de sono do paciente. Os esquemas de insulina incluem:
As insulinas basais de ação prolongada adequadas incluem a insulina glargina, a insulina degludec e a insulina detemir. A insulina protamina neutra de Hagedorn (NPH), de ação intermediária, também está disponível, mas é usada com menos frequência. A Endocrine Society recomenda usar uma insulina de ação prolongada em vez de uma insulina NPH para os pacientes em uso de insulina basal que apresentam alto risco de hipoglicemia.[86] As insulinas em bolus de ação curta adequadas incluem a insulina lispro, a insulina asparte e a insulina glulisina.
Um esquema basal-bolus consiste em uma insulina basal de ação prolongada (por exemplo, glargina, degludec ou detemir) ao deitar associada a um bolus de insulina de ação curta (por exemplo, lispro, asparte ou glulisina) antes de cada refeição. Os pacientes que fazem uso de insulina basal-bolus podem aprender a contar carboidratos e fazer a cobertura do que comem com insulina em bolus, adicionalmente à cobertura da glicose sanguínea elevada, para atingir um melhor controle glicêmico.
Uma insulina de ação intermediária, como a NPH, também pode ser administrada em combinação com uma insulina de ação curta, seja misturada pelo paciente ou em uma formulação pré-misturada patenteada. Os pacientes nesse esquema devem comer nas horas programadas para evitar a hipoglicemia nos momentos de pico de insulina.
Os pacientes motivados podem ser considerados para o tratamento com insulina em dose complementar. A sensibilidade à insulina, que determina a escala móvel, é calculada para cada paciente deste modo: 1800/dose diária total de insulina. Essa regra estima a queda da glicose sanguínea em miligramas por decilitro para cada unidade de insulina de ação rápida administrada. Os pacientes são ensinados a administrar a dose de insulina de ação rápida apropriada com base nos valores da glicose sanguínea e na ingestão alimentar.
Em geral, a American Diabetes Association recomenda iniciar a insulina basal em 0.5 unidades/kg/dia e ajustar a dose a cada 2 a 3 dias com base nos valores de glicose sanguínea.[1]
Em crianças inicialmente tratadas com insulina e metformina que atingem as metas de glicose de acordo com os valores de monitoramento da glicose sanguínea ou sistema de monitoramento contínuo da glicose (SMCG), a insulina pode ser reduzida ao longo de um período de 2 a 6 semanas diminuindo-se a dose de insulina em 10% a 30% a cada poucos dias.[1]
Em pacientes nos quais a insulina basal-bolus é indicada, uma bomba de insulina pode ser considerada como alternativa a um esquema de múltiplas injeções diárias se o indivíduo for capaz de manusear o dispositivo com segurança.[1]
A infusão subcutânea contínua de insulina (ISCI) pode ser benéfica para crianças com diabetes mellitus do tipo 2, mas até agora os estudos só incluíram um pequeno número de indivíduos.[87]
A Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido alerta sobre casos de cetoacidose diabética nos pacientes com diabetes do tipo 2 que recebem uma combinação de agonista do receptor de GLP-1 e insulina cujas doses de insulina concomitante forem reduzidas rapidamente ou descontinuadas.[88]
Cirurgia metabólica
A cirurgia metabólica, também conhecida como cirurgia bariátrica, pode ser apropriada para adolescentes com obesidade classe 2 ou superior (IMC >35 kg/m² ou 120% do percentil 95 para idade e sexo, o que for menor) e glicemia não controlada e/ou comorbidades graves apesar da farmacoterapia e das modificações no estilo de vida.[1] A gastrectomia vertical e o bypass gástrico em Y de Roux são os procedimentos bariátricos realizados com mais frequência nos adolescentes.[89][90] Geralmente, essa cirurgia é segura e efetiva nos adolescentes, e os estudos de curto prazo mostram que ela é comparável à cirurgia metabólica em adultos, em termos de complicações importantes, novas internações e mortalidade.[89][90]
A World Gastroenterology Organisation e a International Federation for the Surgery of Obesity and Metabolic Diseases observam que a cirurgia bariátrica é o tratamento mais efetivo para a obesidade grave em adolescentes.[89]
Além disso, estudos revelaram que a cirurgia metabólica pode levar à remissão do diabetes do tipo 2 em mais de 95% dos adolescentes. Os outros efeitos benéficos incluem melhoras em fatores de risco cardiometabólicos, como dislipidemia e hipertensão.[91][92]
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