Etiologia
Em meados do século 19, vários médicos descreveram um grupo de pacientes com características semelhantes consistindo em deficiência intelectual e traços faciais específicos, inclusive hipoplasia facial, bochechas arredondadas, dobras epicânticas e língua protrusa.[6][7] O Dr. J. Langdon Down enfatizou que os indivíduos afetados com síndrome de Down (SD) podem ser diferenciados do grupo heterogêneo de pessoas com deficiência intelectual com base em suas características físicas distintas e a condição passou a ser chamada de síndrome de Down, em alusão a ele.
Técnicas citogenéticas só foram disponibilizadas a partir de 1959 e, então, constatou-se que a SD é causada por um cromossomo 21 extra, ou trissomia do cromossomo 21.[8] Além disso, com a introdução da coloração cromossômica e da cariotipagem, foi possível identificar os tipos subjacentes de achados cromossômicos em SD: trissomia do cromossomo 21 padrão, translocações cromossômicas e mosaicismo.
Em meados da década de 1960, Penrose sugeriu que o fator de risco mais importante é a idade materna avançada como causa de não disjunção meiótica.[9] Estudos mais recentes de base populacional também mostraram que mais de 90% dos erros de não disjunção que resultam em trissomia do cromossomo 21 ocorrem no oócito, principalmente na meiose I.[5][10][11] No entanto, o número total de gestações é muito maior entre mulheres com <35 anos que em mulheres >35 anos e, assim, a maioria dos neonatos com SD nasce de mulheres com <35 anos, apesar de terem uma chance menor de SD.
A recorrência em gestações futuras para pais com um filho com trissomia do cromossomo 21 padrão é 1%, ou 1 a cada 100, até que a chance relacionada à idade materna seja maior que 1%.[12] Para mães <30 anos, a chance de recorrência é cerca de 1.4%, e, para aquelas com idade materna avançada, geralmente está mais relacionada com sua idade atual. O motivo para o aumento da recorrência em mulheres com <30 anos de idade continua incerto, mas pode ter relação com uma chance elevada, independentemente da idade, de não disjunção ou de menor probabilidade de aborto espontâneo de fetos trissômicos. No caso de uma criança com translocação, a chance de recorrência para os pais varia dependendo do tipo de translocação. A cariotipagem cromossômica parental é obtida antes de se determinar a estimativa de recorrência. Os pais de uma criança com translocação de novo (esporádica) têm a mesma chance de recorrência daqueles com trissomia do cromossomo 21 padrão.[5][12] Um pai com translocação equilibrada tem uma chance de 3% a 5% de ter um filho com SD, e uma mãe com translocação equilibrada tem uma chance de 10% a 15%. Se um dos pais for portador da translocação 21q21q, a recorrência será de 100% nas gestações futuras.[5][12]
Fisiopatologia
Humanos geralmente têm 23 pares de cromossomos (46 cromossomos no total). Os primeiros 22 pares são chamados de autossomos e são semelhantes em homens e mulheres. Os cromossomos do 23° par são chamados de cromossomos sexuais porque determinam o sexo. A nomenclatura dos cromossomos humanos para homens é 46,XY e para mulheres é 46,XX.[12]
Achados cromossômicos na síndrome de Down (SD):
Trissomia do cromossomo 21 padrão
Um cromossomo 21 extra devido à não disjunção meiótica ou à falha na separação dos pares de cromossomos durante a formação dos gametas está presente em cerca de 95% dos indivíduos com SD.[12] Estudos de base populacional mostram que mais de 90% dos erros de não disjunção que causam trissomia do cromossomo 21 ocorrem no oócito e, principalmente, na meiose I materna.[10][11]
O cariótipo cromossômico da trissomia do cromossomo 21 padrão é indicado como 47,XY,+21 em homens e 47,XX,+21 em mulheres.
Translocação robertsoniana
Aproximadamente 4% das pessoas com SD têm 46 cromossomos, um dos quais é uma translocação robertsoniana entre 21q e o braço longo de um dos outros cromossomos acrocêntricos (habitualmente o cromossomo 14 ou 21).[12] O cromossomo da translocação substitui um dos cromossomos acrocêntricos. O cariótipo de uma pessoa com SD e com translocação robertsoniana entre os cromossomos 14 e 21 é indicado como 46,XX ou XY, der(14;21)(q10;q10),+21.
A SD com translocação tem uma chance relativamente alta de recorrência em famílias nas quais um dos pais é portador da translocação. Por esses motivos, a cariotipagem cromossômica dos pais é essencial antes de determinar a estimativa potencial de recorrência em futuras gestações.
Uma translocação robertsoniana 21q21q é um cromossomo que consiste em dois braços longos do cromossomo 21. Isso é raro. Nesse caso, todos os gametas de um cromossomo portador contêm o cromossomo 21q21q, com uma dose dupla do cromossomo 21q e falta de algum material genético do cromossomo 21p. Um portador da translocação 21q21q terá uma taxa de recorrência de 100% ter um filho com translocação 21q21q.[12]
Mosaico
Aproximadamente 1% dos indivíduos com SD tem SD do tipo mosaico, com uma população celular que contém cariótipo típico e de trissomia do cromossomo 21. Acredita-se que o fenótipo geralmente é mais leve que o de trissomia do cromossomo 21, mas os perfis cognitivos e comportamentais variam.
Praticamente todos os indivíduos com SD apresentam algumas características faciais, um nível de deficiência intelectual e hipotonia, mas a expressão dessas características varia. O potencial de complicações clínicas também varia. Avanços na genética associados ao uso de modelos com camundongos são importantes para entender a relação entre genótipo e fenótipo. Os estudos estão se concentrando em como os genes da parte trissômica do cromossomo 21 (HSA21) causam SD. Modelos animais, principalmente o camundongo trissômico, são importantes para entender o mecanismo básico dos efeitos da dosagem gênica em SD. Camundongos Ts65Dn são os modelos mais usados, pois eles são trissômicos para praticamente metade dos genes HSA21 equivalentes aos dos camundongos.[13] Estudos desses modelos de camundongos estão examinando os processos fisiológicos e de desenvolvimento, com potencial para transformar esses achados em relevância clínica. Três hipóteses foram postuladas:[14]
O efeito da dosagem gênica postula que a expressão elevada de genes específicos em HSA21 pode estar relacionada a aspectos específicos do fenótipo.
O modelo de sensibilização revela que um fenótipo específico ocorre em um ou um pequeno grupo de genes triplicados.
A hipótese de instabilidade no desenvolvimento declara que fenótipos inespecíficos surgem em decorrência de desequilíbrios genéticos devidos à trissomia.
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