Doença renal policística - Novos tratamentos

Lixivaptano

Antagonista seletivo do receptor V2 da vasopressina, que reduz as concentrações de adenosina monofosfato cíclica (cAMP) no néfron distal e no ducto coletor, o principal local de desenvolvimento do cisto na DRP autossômica dominante (DRPAD). Os resultados do primeiro ensaio clínico ainda não foram publicados.[98] A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu a designação de medicamento órfão ao lixivaptano para o tratamento de DRPAD.

Inibidores dos receptores SST2 da somatostatina

Um pequeno ensaio clínico prospectivo demonstrou que a octreotida atenuou o aumento do volume renal em pacientes com DRPAD. A somatostatina age nos receptores SST2 para inibir o acúmulo do cAMP nos rins e no fígado. A terapia com análogos da somatostatina (por exemplo, octreotida, lanreotida) demonstrou em 3 ensaios clínicos ser efetiva na redução do volume do cisto hepático.[99][100][101] Também foi demonstrado que ela foi efetiva na diminuição do volume médio renal total em um intervalo de 1 e 3 anos em um ensaio que avaliou os efeitos da octreotida na doença renal.[102] No entanto, um ensaio com lanreotida não retardou o declínio da função renal em 2.5 anos de acompanhamento, apesar de um efeito benéfico no crescimento do rim.[103]

MicroRNAs terapêuticos

A sinalização regulada por microRNA surgiu como um novo mecanismo para explicar o desequilíbrio na proliferação e apoptose das células epiteliais do cisto.[104] O RGLS4326 é um inibidor anti-miR-17 específico, que tem como alvo preferencial o rim e inibe as funções patológicas da família miR-17 de miRNAs na DRPAD.[105] A FDA concedeu a designação de medicamento órfão ao RGLS4326 para o tratamento de pacientes com DRPAD e o primeiro ensaio clínico está em andamento.[106]

Inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR)

Esses agentes inibem a via do mTOR, que está relacionada à patogênese da DRP. Nos estágios iniciais da doença renal crônica, o tratamento com sirolimo durante 18 meses não foi capaz de impedir o crescimento do rim.[107] No ensaio de everolimo, 2 anos de tratamento retardaram o aumento do volume renal total, mas não retardaram o declínio na função renal.[108] Em outro ensaio, o sirolimo interrompeu o crescimento do cisto e aumentou o volume do parênquima (em comparação com o grupo de controle, no qual não foi observada nenhuma alteração apreciável no parênquima renal),[109] embora apenas 15 dos 21 pacientes tenham completado o ensaio por conta de efeitos colaterais e perdas de acompanhamento. A terapia com sirolimo também foi associada a um aumento marginal na proteinúria e também pareceu reduzir os volumes do fígado e dos rins nativos em pacientes com DRPAD após o transplante renal. No entanto, não parece retardar a diminuição da taxa de filtração glomerular.[110] Outro ensaio combinando everolimo com octreotida não conseguiu demonstrar um aumento de efeitos positivos na redução do volume do fígado.[111] Os ensaios EXIST 1 e 2 em indivíduos com esclerose tuberosa, que está associada à ativação constitutiva do mTOR, mostraram que o everolimo foi efetivo ao atingir uma redução de 50% no volume total dos angiomiolipomas renais alvos, em relação ao valor inicial, em 42% dos indivíduos, e também induziu a regressão do crescimento de astrocitomas subependimários de células gigantes.[112][113] Portanto, apesar das evidências conflitantes e de ensaios negativos, os inibidores do mTOR continuam não sendo recomendados como um tratamento eficaz para a DRPAD.[114]

Inibidores dos receptores Erb-B1 e Erb-B2 da tirosina quinase, da Src quinase ou da MEK

Os dados clínicos são encorajadores, mas ainda não há dados disponíveis em humanos com DRPAD. Ensaios pré-clínicos com esses agentes e ensaios clínicos com inibidores da Src quinase estão em andamento.[115][116]