Abordagem
Não existe tratamento para a NF1 propriamente dita. O tratamento é uma função da idade do paciente e da presença, natureza e gravidade das manifestações da doença, que devem ser distinguidas em termos de serem características, consequências ou complicações. O foco do tratamento, além do apoio geral e aconselhamento genético, é limitado essencialmente à cirurgia. A presença ou o desenvolvimento de doenças coincidentes com a NF1 sempre deve ser uma consideração.
Feocromocitoma
A hipertensão sustentada - e particularmente a hipertensão maligna - e outras indicações de um estado hiperadrenérgico justificam a remoção cirúrgica emergencial desses tumores cromafins; sintomas menos graves também justificam cirurgias urgentes.
Tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (TMBNPs)
Exigem encaminhamento imediato para um cirurgião e um oncologista para a extirpação ou amputação. Essas malignidades geralmente não têm resposta clínica à quimioterapia ou radioterapia.
Neurofibromas (cutâneos, subcutâneos, plexiformes difusos, plexiformes nodulares)
Essas lesões crescem lentamente, mas podem se distorcer e invadir de outra forma o tecido adjacente e causar prurido excessivo, dor e/ou deficits neurológicos localizados que exigem a consideração da cirurgia.
As lesões devem ser observadas, com consideração de intervenção cirúrgica para lesões selecionadas ou terapia sistêmica direcionada. Uma atenção especial deve ser dedicada à apresentação e/ou agravamento de neurofibromas plexiformes subcutâneos e nodulares. A preocupação com o desenvolvimento de um TMBNP resultante tanto de forma difusa quanto nodular é alta na presença de grande número ou tamanho grande de neurofibromas plexiformes.[37]
Cuidados especializados serão necessários ao decidir proceder para cirurgia ou terapia sistêmica direcionada. Geralmente, a decisão é baseada na progressão do tumor e nos sintomas.
A remoção cirúrgica de neurofibromas subcutâneos e não cutâneos pode causar uma neuropatia periférica distal à ruptura cirúrgica do nervo envolvido. A remoção cirúrgica paliativa de neurofibromas nodulares plexiformes não cutâneos pode ser justificada se objetivos muito específicos forem delineados de antemão e onde a quimioterapia ou a radioterapia não forem úteis.
A terapia sistêmica direcionada com um inibidor da proteína quinase ativada por mitógenos 1 e 2 (MEK1/2) (ou seja, selumetinibe) pode ser usada para tratar neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis. O uso de inibidores MEK para grandes tumores plexiformes sintomáticos na infância é promissor.[38] Um estudo de escalonamento de dose de fase I avaliou 24 crianças de 3 a 18 anos com NF1 inoperável e neurofibromas plexiformes.[39] O tratamento com o selumetinibe demonstrou uma resposta dose-dependente parcial (≥20% de redução no volume por ao menos 4 semanas) em 71% dos pacientes mantida em uma média de 23 ciclos de tratamento.[39] Nenhum paciente apresentou progressão da doença (aumento ≥20% no volume). Um paciente descontinuou o tratamento devido a eventos adversos.[39] A Food and Drug Administration dos EUA e a European Medicines Agency concederam aprovação para o selumetinibe para o tratamento da NF1 em crianças ≥2 anos de idade (nos EUA) ou ≥3 anos de idade (na Europa) com neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis.[40] No Reino Unido, está disponível apenas sob um acordo comercial.[41]
As manchas café-com-leite e sardas intertriginosas não justificam nem são recomendações de tratamento. Neurofibromas plexiformes difusos, cutâneos e subcutâneos devem ser regular e rigorosamente observados, com a consideração de uma intervenção cirúrgica para as lesões selecionadas. Os xantogranulomas juvenis são geralmente transitórios e não requerem tratamento.
O prurido envolvendo a pele é suscetível ao tratamento com bloqueadores de mastócitos (por exemplo, cetotifeno).[42][43] No entanto, esses agentes não são comumente usados.
Os tumores glômicos quase sempre requerem cirurgia quando se tornam sintomáticos.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Manchas café-com-leite nas costas de um meninoDo acervo pessoal de Dr. Vincent M. Riccardi; usado com permissão [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Neurofibromas cutâneos em um paciente com neurofibromatose do tipo 1 (NF1)Do acervo pessoal de Dr. D. Gareth Evans; usado com permissão [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Neurofibroma plexiforme difuso torácico anterior esquerdo com hiperpigmentação sobrejacenteDo acervo pessoal de Dr. Vincent M. Riccardi; usado com permissão [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Radiografia mostrando extenso envolvimento de um neurofibroma plexiforme difuso no tórax superior (bilateral), mediastino, espaço retroperitoneal e omentoDo acervo pessoal de Dr. Vincent M. Riccardi; usado com permissão [Citation ends].
Cefaleia
As cefaleias estão entre os sintomas mais comuns dos pacientes com NF1. Para a grande maioria, elas são simplesmente coincidentes com a NF1, mas o início súbito de uma cefaleia grave justifica a consideração de hidrocefalia, glioma intracraniano, enxaqueca ou outro comprometimento cerebrovascular. Os médicos devem estar cientes da história de cefaleias do paciente.
Sistema nervoso
A dificuldade de aprendizagem e a deficiência motora devem ser identificadas e uma solução fornecida (por exemplo, recursos especiais de educação, auxílios de aprendizagem e, possivelmente, estimulantes do sistema nervoso central).
Terapeutas, educadores e profissionais de atenção primária devem se comunicar regularmente sobre o progresso (tanto em relação ao desenvolvimento como educacional) e atualizar as recomendações.[44]
Os pacientes devem ser observados estreitamente para a indicação de um astrocitoma intracraniano, incluindo glioma óptico e glioma do hemisfério cerebral. Os gliomas da via óptica causando distúrbios endócrinos/hipotalâmicos podem ser tratados com cirurgia e/ou quimioterapia. A cirurgia é o último recurso para o glioma do hemisfério cerebral.
Para gliomas progressivos em adultos e gliomas agressivos de baixo grau atípicos em crianças, o diagnóstico molecular, além de NF1, é necessário para a caracterização completa do tumor. Os testes ATRX, CDKN2A e TP53 devem ser realizados. Para crianças, também podem ser considerados testes para FGFR1 e PIK3CA.[45]
O comprometimento cerebrovascular requer o diagnóstico anatômico preciso e o controle cirúrgico ou ablação, conforme proposto pelo neurocirurgião especialista.
A hidrocefalia requer o esclarecimento da patogênese (por exemplo, estenose aquedutal ou pressão de tumor externo) e seu tratamento adequado, com a consideração do shunt.
O tratamento das convulsões deve ser adequado à sua natureza e frequência, de acordo com as recomendações do neurologista especialista.
O alívio cirúrgico da compressão da medula espinhal deve ser fornecido se possível e/ou acomodação e tratamento de suporte do comprometimento motor e sensorial estabelecido.
Para as neuropatias periféricas decorrentes da compressão do tumor e/ou colapso ósseo, o alívio cirúrgico da compressão deve ser proporcionado se possível e/ou acomodação e tratamento de suporte do comprometimento motor e sensitivo estabelecido. Ocasionalmente, os pacientes com NF1 têm neuropatia periférica que não é secundária à compressão.
Olho
Na primeira década, e talvez além, os pacientes devem ser monitorados quanto ao comprometimento visual (isto é, em virtude de um glioma óptico) e ao sinal diagnóstico revelador dos nódulos de Lisch na íris. Os nódulos de Lisch na íris são assintomáticos e não requerem tratamento.
Choro e/ou irritabilidade inexplicáveis em um neonato devem causar preocupação sobre o glaucoma congênito, que é tratável com goniotomia ou trabeculotomia. A terapia medicamentosa pode ser usada para reduzir a pressão intraocular antes e/ou após a cirurgia.
Neurofibromas periorbitais causando ptose da pálpebra superior ou inferior provavelmente exigirão cirurgia para remover a(s) lesão(ões) associadas(s).[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Múltiplos nódulos de Lisch (amarelo pálido) sobre uma íris azulDo acerto pessoal do Dr. Richard A. Lewis; usado com permissão [Citation ends].
Oral
Neurofibromas orofaríngeos sintomáticos podem exigir cirurgia para remoção ou citorredução.
Pacientes com NF1 parecem estar em risco mais alto de cárie dentária. O tratamento com acompanhamento agressivo, higiene rigorosa e restauração deve ser fornecido, conforme determinado pelo especialista dental.
Esquelético
Os lactentes devem ser avaliados cuidadosamente quanto às deformidades de ossos longos, principalmente a pseudoartrose tibial. Nos primeiros 5 anos, a observação estrita é necessária para identificar a displasia vertebral inicial e a escoliose distrófica, bem como a displasia da asa do esfenoide. A cirurgia corretiva pode ser necessária.
As deformidade de pectus e geno varo/valgo requerem intervenção cirúrgica apenas ocasionalmente. Quando o nível de gravidade justifica a consideração do tratamento, a cirurgia pode ser a abordagem preferida, com uma calendarização no final da primeira década ou na segunda década para o geno valgo/varo. A órtese é o tratamento primário para geno valgo/varo, tornozelo valgo e pés planos.
Vascular
A hipertensão deve ser examinada em cada visita clínica em todas as faixas etárias, considerando uma origem renovascular ou do feocromocitoma relacionada à NF1. Dependendo da patogênese, o tratamento farmacológico e a cirurgia podem ser justificados, conforme recomendado pelos especialistas em pediatria, cardiologia e cirurgia. A remoção cirúrgica do feocromocitoma ou a colocação de stent ou shunt em torno da vasculatura renal aferente pode ser necessária.
Gastrointestinal
A observação de constipação/obstipação em crianças e de sangramento pelo reto em crianças mais velhas e adultos é apropriada. Quando a constipação/obstipação for decorrente de hiperganglionose colônica, a cirurgia pode ser justificada. Afora isso, o óleo mineral por via oral estritamente supervisionado pode ser útil.
Os tumores estromais podem causar dor abdominal grave e/ou recorrente e/ou sangramento gastrointestinal. Isto deve levar à consideração da necessidade de tratamento cirúrgico.
O imatinibe, um inibidor de tirosina quinase, é útil no tratamento de tumores que não podem ser cirurgicamente removidos ou que tenham se disseminado, embora o uso do imatinibe para o tumor estromal gastrointestinal (TEGI) na NF1 não seja tão eficaz quanto no TEGI esporádico.[46][47] Está aprovado para o tratamento do TEGI positivo para KIT (CD117).
O sunitinibe, um inibidor de tirosina quinase multidirecionado, pode ser considerado se houver evolução da doença ou intolerância a imatinibe.[46][48]
Tumores carcinoides tendem a ocorrer no duodeno e causar rubor facial, diarreia, lesões cardíacas faces direita, telangiectasia facial e broncoconstrição.
Hematopoético
A leucemia mielogênica crônica juvenil é uma manifestação rara, mas relacionada, da NF1 e deve ser considerada em qualquer criança que desenvolva os sinais e sintomas sugestivos de leucemia. A quimioterapia agressiva e o transplante de medula óssea têm sido decepcionantes para melhorar o desfecho.
Psicológica
Os problemas em lidar com a NF1 e a vida em geral são aspectos importantes desse distúrbio, principalmente para as crianças em idade escolar. O aconselhamento profissional e a terapia, bem como várias formas de grupos de autoajuda, parecem salutares.
Reprodutivo
O monitoramento estrito dos neurofibromas durante a gestação – de preferência por um obstetra familiarizado com a neurofibromatose do tipo 1 (NF1) – é apropriado. Todos os tipos de neurofibromas geralmente aumentam durante a gestação e os neurofibromas plexiformes difusos da pelve e do espaço retroperitoneal podem comprometer o parto e os últimos estágios da gestação.
O aconselhamento genético deve ser prospectivo e as técnicas de diagnóstico pré-natal e pré-implantação devem ser disponibilizadas conforme os desejos da paciente e da família.
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