Etiologia

A fibrose cística (FC) é uma doença genética causada por mutações no regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), um canal de ânions encontrado na membrana apical das células epiteliais. Mais de 2000 mutações em CFTR causadoras de FC foram encontradas, sendo a mais comum a F508del, uma mutação classe II encontrada em até 80% a 90% dos pacientes.[1]

Os pacientes podem ser homozigotos ou heterozigotos no que se refere às mutações do CFTR. Os portadores de uma mutação do CFTR e um alelo normal do CFTR geralmente não demonstram doença.

Fisiopatologia

As mutações no regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) resultam em transporte anormal do sal pelas células epiteliais, resultando em secreções espessas e pegajosas nos seguintes locais:[17][18][19][20][21][22][23][24][25][26]​

  • No pâncreas, levando ao bloqueio dos ductos exócrinos, ativação precoce das enzimas pancreáticas e à eventual autodestruição do pâncreas exócrino.A maioria dos pacientes precisa de suplementação das enzimas pancreáticas.

  • No intestino, onde as fezes volumosas resultantes podem levar a bloqueios intestinais.

  • No sistema respiratório, onde a ausência do CFTR resulta em retenção de muco, infecção crônica e inflamação que consequentemente destroem o tecido pulmonar.

A doença pulmonar é a causa mais comum de morbidade e mortalidade.Existem várias hipóteses sobre a patogênese da doença pulmonar

Classificação

De acordo com o fenótipo clínico

Com insuficiência pancreática

  • Os pacientes necessitam de enzimas pancreáticas suplementares para manter a digestão normal.

Com suficiência pancreática

  • Os pacientes não necessitam de enzimas pancreáticas suplementares.

De acordo com o genótipo

Os pacientes também são classificados por suas mutações em CFTR, que informam as opções de tratamento com moduladores de CFTR:[1]

  • Classe I: nenhuma proteína CFTR funcional é produzida (por exemplo, G542X)

  • Classe II: a proteína CFTR é produzida, mas está mal dobrada (por exemplo, F508del)

  • Classe III: a proteína CFTR é formada em um canal, mas ele não abre corretamente (por exemplo, G551D)

  • Classe IV: a proteína CFTR é formada em um canal, mas os íons cloreto não cruzam o canal adequadamente (por exemplo, R347P)

  • Classe V: a proteína CFTR não é produzida em quantidades suficientes (por exemplo, A455E)

  • Classe VI: proteína CFTR com redução da estabilidade da superfície celular (por exemplo, 120del123).

Mais de 2000 mutações em CFTR causadoras de FC foram encontradas, sendo a mais comum a F508del, uma mutação classe II encontrada em até 80% a 90% dos pacientes.[1]

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