Hipertensão arterial pulmonar idiopática

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Os objetivos do tratamento incluem: melhora para a classe funcional I ou II da OMS, melhora na distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos (6MWD) para 380-440 metros, tamanho e função do ventrículo direito (VD) na ecocardiografia normais ou quase normais, um pico na captação de oxigênio >15 mL/kg/minuto durante o teste ergométrico, níveis normais de peptídeo natriurético do tipo B (PNB) e normalização da função do VD como avaliada pela hemodinâmica obtida por cateterismo cardíaco direito (pressão atrial direita <8 mmHg e índice cardíaco >2.5 L/minuto/m²).[55]

Em virtude das complexidades apresentadas por esses pacientes, recomenda-se que eles sejam encaminhados a um centro com experiência no tratamento de hipertensão arterial pulmonar (HAP). As opções de tratamento disponíveis incluem terapia de suporte geral, terapia específica para hipertensão arterial pulmonar (bloqueadores dos canais de cálcio, prostanoides, antagonistas dos receptores da endotelina, inibidores da fosfodiesterase-5 [PDE5], um agonista seletivo do receptor da prostaciclina IP [selexipague], um estimulador da guanilato ciclase solúvel [riociguate]) ou um inibidor de sinalização de ativina [sotatercept]) e transplante de pulmão conforme apropriado.[3][35][56]

Terapia de suporte

A terapia de suporte geral é indicada para a maioria dos pacientes.[3][35][56]

Exercícios supervisionados: recomendados para aqueles que fazem terapia medicamentosa para HAP e apresentam quadro clínico estável.[3][57][58][59] [ ] Esforço físico pesado e exercícios isométricos devem ser evitados.[60] Faltam evidências de um impacto direto do treinamento físico na sobrevida e no desfecho da hipertensão pulmonar. No entanto, existem estudos que mostram um efeito benéfico em parâmetros importantes para o prognóstico. A European Respiratory Society identificou uma forte necessidade de estabelecer programas de reabilitação especializados para pacientes com HAP para melhorar o acesso a esta intervenção terapêutica, que parece ser eficaz, rentável e segura.[58]
Suporte psicossocial: deve ser considerado, inclusive um plano de cuidados antecipado com encaminhamento a serviços especializados de cuidados paliativos no momento correto.[3]
Vacinação: devem ser oferecidas aos pacientes as vacinas contra gripe (influenza), Streptococcus pneumoniae e doença do coronavírus 2019 (COVID-19), no mínimo.[3]
Diuréticos: recomendados para os pacientes com retenção de líquidos e sinais de insuficiência ventricular direita.[3][61][62]
Oxigênio suplementar: administrado na hipoxemia.[4]
Ferro suplementar: correção do status do ferro em caso de deficiência de ferro.[3]
Anticoagulação: geralmente não é recomendada em pacientes com HAP, mas deve ser considerada caso a caso.[3]
Gravidez: pacientes com HAPI devem evitar a gravidez, e as mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas sobre os riscos associados à gravidez.[3][35] Aquelas que se apresentam durante a gravidez, ou que ficam grávidas, devem ser tratadas por uma equipe multidisciplinar especializada no manejo da hipertensão pulmonar na gestação. Alguns dos medicamentos usados para tratar HAPI podem causar danos fetais e podem não ser recomendados durante a gravidez; consulte sua fonte local de informações sobre medicamentos para obter mais informações.

Teste de vasorreatividade aguda

Em alguns pacientes, a vasoconstrição predomina amplamente sobre os fenômenos de remodelação vascular. Nesta situação, os bloqueadores dos canais de cálcio podem proporcionar benefícios clínicos reais.[4] Esses pacientes são identificados por testes de vasorreatividade aguda (com óxido nítrico por via inalatória, iloprosta por via inalatória ou epoprostenol intravenoso), que geralmente devem ser realizados em todos os pacientes com HAPI. Os pacientes com resposta clínica devem ser tratados com doses idealmente toleradas de bloqueadores dos canais de cálcio. Estima-se que <10% dos pacientes com HAPI respondem.[63] O teste de vasorreatividade é contraindicado em pacientes com sintomas de classe funcional IV da OMS e baixo índice cardíaco. O teste de vasorreatividade geralmente não é recomendado para a hipertensão pulmonar causada por doenças subjacentes.

Resposta positiva:

Uma resposta positiva é definida como uma queda na pressão arterial pulmonar média de ≥10 mmHg para alcançar um valor absoluto de ≤40 mmHg, com débito cardíaco elevado ou inalterado[3][60] Aproximadamente 12% dos pacientes com HAPI podem apresentar resposta positiva e devem iniciar a terapia com bloqueador de canais de cálcio.[3][47]
Uma resposta satisfatória à terapia com bloqueador dos canais de cálcio é definida como classe funcional I ou II da OMS com hemodinâmica quase normal após vários meses de terapia.[3][47] O monitoramento rigoroso é obrigatório, e os pacientes devem fazer uma reavaliação completa em 3-6 meses.[3]
Os pacientes com resposta satisfatória sustentada devem continuar a terapia com bloqueador dos canais de cálcio, com reavaliação adicional a cada 6-12 meses.[3]
Os pacientes sem resposta satisfatória sustentada requerem terapia adicional e devem ser tratados da mesma forma que aqueles com resposta negativa ao teste de vasorreatividade aguda. Pode ser necessário considerar a continuação do tratamento com bloqueador dos canais de cálcio (combinado com terapia adicional) em alguns pacientes, devido à deterioração clínica por tentativas de suspensão do bloqueador de canais de cálcio.[3]
Os bloqueadores dos canais de cálcio predominantemente usados na HAP são o nifedipino, o diltiazem, o felodipino e o anlodipino.[3] A escolha do medicamento se baseia na frequência cardíaca (FC) inicial; se a FC for <100 batimentos/minuto - nifedipino, felodipino, anlodipino; se a FC for >100 batimentos/minuto - diltiazem.

Os pacientes que não responderem ao teste de vasorreatividade e os pacientes sem resposta sustentada aos bloqueadores dos canais de cálcio, ou aqueles para quem os bloqueadores dos canais de cálcio forem contraindicados, deverão começar outra terapia específica para HAP. Todos os medicamentos atualmente aprovados têm como alvo o equilíbrio vasoconstrição-vasodilatação da disfunção endotelial e da proliferação de células musculares lisas vasculares observada na HAP.[4] As opções de tratamento personalizadas incluem o seguinte.

Prostanoides: foi demonstrado que os prostanoides melhoram a distância percorrida em 6 minutos, a classe funcional e o estado hemodinâmico, além de evitar o agravamento clínico.[3][64] [ ] O epoprostenol é administrado por meio de infusão intravenosa contínua (que requer uma bomba de infusão e um cateter venoso central permanente com riscos associados de infecções na corrente sanguínea por cateter venoso central). Em um ensaio clínico prospectivo, randomizado e multicêntrico, a infusão intravenosa contínua de epoprostenol melhorou os sintomas, a hemodinâmica e a sobrevida em pacientes com HAPI grave.[65] Os outros prostanoides incluem a treprostinila, que pode ser administrada por via subcutânea ou intravenosa. [ ] A administração subcutânea de treprostinila evita os riscos associados com cateteres venosos centrais de demora crônicos, e, em um ensaio clínico duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo, foi comprovado que ela melhora a capacidade de exercício, os sintomas e a hemodinâmica em pacientes com HAP.[66]

Antagonistas dos receptores de endotelina: a endotelina 1 se liga aos receptores de endotelina A e B e é um poderoso vasoconstritor e mitógeno das células do músculo liso, cujo sistema está ativado nos pacientes com HAPI.[3] Uma revisão Cochrane constatou que, para pessoas com HAP de classe funcional II e III da OMS, os antagonistas do receptor de endotelina provavelmente aumentam a capacidade de exercício, melhoram a classe funcional da OMS, evitam a deterioração da classe funcional da OMS e melhoram a hemodinâmica.[67] [ ] Foi demonstrado que a bosentana, um antagonista oral dos receptores de endotelina A e B, melhora a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos, a classe funcional, a hemodinâmica e o tempo até a piora clínica. Os testes da função hepática devem ser verificados mensalmente, e o hematócrito a cada 3 meses. A bosentana é teratogênica em animais e pode diminuir a efetividade da contracepção hormonal. Ela pode causar atrofia testicular e infertilidade masculina.[60] A ambrisentana, um antagonista seletivo do receptor de endotelina A, melhora a capacidade de exercício, os sintomas e a hemodinâmica e está associada a um baixo risco de toxicidade hepática.[68][69] A macitentana, um novo antagonista duplo dos receptores da endotelina, demonstrou protelar o desfecho composto de morbidade e mortalidade (guiada pela piora nos sintomas de HAP) em um ensaio clínico de longa duração controlado por placebo e guiado por eventos.[70]

Inibidores de PDE5: esses agentes aumentam a resposta vascular pulmonar ao óxido nítrico (NO).[71] A tadalafila comprovou melhorar o teste de 6MWD e está associada a menor agravamento clínico e melhor qualidade de vida.[72] [ ] Existem relatos de que a sildenafila melhora a capacidade de exercício, a classe funcional e o estado hemodinâmico em pacientes com HAP, além de poder reduzir a piora clínica.[73][74]
Estimuladores de guanilato ciclase solúveis: também potencializam a via de NO, mas fazem-no ao estimular diretamente a enzima que sintetiza o monofosfato de guanosina cíclico (GMP cíclico), o segundo mensageiro e efetores a jusante do NO. O riociguate, o único medicamento disponível nessa classe até hoje, melhorou a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos, a resistência vascular pulmonar, o fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B, a classe funcional da OMS e o tempo até a piora clínica em um ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo-cego de 12 semanas.[75]
Agonistas seletivos do receptor da prostaciclina IP: o selexipague, único medicamento disponível nessa classe, reduziu o risco de uma combinação de óbito ou complicações relacionados à HAP em pacientes pré-tratados e pacientes que ainda não foram submetidos a terapia. Taxas menores de progressão da doença e hospitalização representaram a maior parte da redução de risco.[76]
Inibidor de sinalização de ativina: o sotatercept é uma proteína de fusão recombinante composta pelo domínio extracelular do receptor de ativina humana tipo IIA ligado ao domínio FC da IgG1 humana, que atua como uma armadilha de ligante ligando ativinas a GDFs, restaurando assim o equilíbrio entre as vias pró-proliferativas e antiproliferativas das proteínas morfogenéticas ósseas (PMO).[77] O sotatercept é aprovado nos EUA para o tratamento de adultos com HAP para aumentar a capacidade de exercício, melhorar a classe funcional da OMS e reduzir o risco de eventos de piora clínica. Também é aprovado na Europa para esta indicação. Em um estudo de fase 2, o tratamento com sotatercept resultou em uma redução na resistência vascular pulmonar em pacientes recebendo terapia de base para HAP, em comparação com placebo.[78] No ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego de fase 3 STELLAR, em pacientes com HAP (classe funcional II ou III da OMS) que fazem terapia de base estável, a adição de sotatercept melhorou significativamente a capacidade de exercício (conforme avaliada pelo teste de caminhada de 6 minutos), em comparação com placebo.[79]

Estratificação de risco como base para decisões de tratamento

Para decisões relativas ao tratamento, uma abordagem racional deve ser usada para classificar os pacientes em grupos de risco baseados na combinação de várias características clínicas, inclusive hemodinâmica, classe funcional da OMS, 6MWD e PNB ou peptídeo natriurético do tipo B (NT-proPNB).[3][56] Em geral, o objetivo da terapia é levar os pacientes para uma categoria de baixo risco ou mantê-los nela. São necessários discernimento clínico e experiência significativos para tomar essas decisões.

Para pacientes sem comorbidades cardiopulmonares, as diretrizes da European Society of Cardiology (ESC)/European Respiratory Society (ERS) recomendam um modelo de três camadas para a avaliação de risco no momento do diagnóstico, usando categorias de baixo, intermediário e alto risco de mortalidade em 1 ano, para avaliar a sobrevida e orientar o tratamento.[3][54][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Avaliação de risco abrangente na hipertensão arterial pulmonar (modelo de três camadas)European Heart Journal. 2022 Out 7;43(38):3618-731; usado com permissão [Citation ends]. com.bmj.content.model.Caption@19e24038 Os pacientes inicialmente avaliados como de baixo risco ou risco intermediário de mortalidade, que não apresentam resposta clínica ao teste de vasorreatividade aguda, ou que não podem receber bloqueadores dos canais de cálcio, devem, de preferência, iniciar uma terapia combinada com um antagonista do receptor de endotelina associado a um inibidor de PDE5.[3] As diretrizes da ESC/ERS recomendam a terapia combinada oral inicial com tadalafila associada a ambrisentana ou macitentana.[3] Combinações de outros antagonistas do receptor de endotelina e inibidores de PDE5 também podem ser consideradas.

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego de fase 3 demonstrou um risco menor de falha clínica com a terapia combinada inicial com ambrisentana associada a tadalafila comparada a cada monoterapia isoladamente.[80] Nesse estudo, a terapia combinada inicial com ambrisentana associada a tadalafila protelou o agravamento clínico da HAP, principalmente as internações hospitalares. Outro estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego de fase 3b demonstrou melhoras substanciais na hemodinâmica e na capacidade de exercício com a terapia combinada inicial (macitentana e tadalafila) e que não houve benefícios com a terapia tripla (macitentana, tadalafila e selexipague), em comparação com a terapia dupla.[81]

Os pacientes inicialmente avaliados como de alto risco de mortalidade, que não apresentam resposta clínica ao teste de vasorreatividade aguda, ou que não podem receber bloqueadores dos canais de cálcio, devem ser considerados para a terapia combinada com um antagonista do receptor de endotelina associado a um inibidor de PDE5 e a um prostanoide parenteral (epoprostenol intravenoso ou treprostinila intravenosa/subcutânea).[3] A terapia tripla inicial está associada com a melhora clínica e hemodinâmica e reduz o remodelamento ventricular direito.[82][83][84]

Durante o monitoramento e o acompanhamento após a terapia inicial (a cada 3-6 meses, de acordo com as necessidades do paciente), as diretrizes da ESC/ERS recomendam o uso de um modelo de quatro camadas, que usa categorias de baixo, intermediário-baixo, intermediário-alto e alto risco para orientar as decisões relativas ao tratamento.[3][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Variáveis usadas para calcular a ferramenta de avaliação de risco simplificada de quatro camadasEuropean Heart Journal. 2022 Out 7;43(38):3618-731; usado com permissão [Citation ends]. com.bmj.content.model.Caption@3f7a7cc6 Os pacientes avaliados como de baixo risco devem continuar a terapia inicial.[3] A mudança de terapia intravenosa ou subcutânea para terapia oral em pacientes que alcançam baixo risco pode ser considerada caso a caso.

A adição de selexipague à combinação inicial de um antagonista do receptor de endotelina associado a um inibidor de PDE5 deve ser considerada para os pacientes avaliados como de risco intermediário-baixo. De maneira alternativa, a mudança de um inibidor de PDE5 para o riociguate também pode ser considerada.[85] Um inibidor de PDE5 e o riociguate não devem ser usados em combinação, pois aumentam o risco de hipotensão sistêmica.[86]

A adição de um prostanoide deve ser considerada para os pacientes avaliados como de risco intermediário-alto ou alto risco enquanto recebem uma combinação inicial de antagonista do receptor de endotelina associado a inibidor de PDE5.[86] O encaminhamento para avaliação para transplante de pulmão também deve ser considerado.

Pacientes com comorbidades cardiopulmonares

Não há evidências para o tratamento de pacientes com comorbidades cardiopulmonares. As diretrizes da ESC/ERS recomendam que a monoterapia inicial com um antagonista do receptor de endotelina ou um inibidor de PDE5 pode ser considerada, com opções de tratamento adicionais consideradas de maneira individual para pacientes com risco intermediário ou alto risco de morte no acompanhamento.[3]

Pacientes resistentes ao tratamento

Os pacientes refratários a todas as terapias medicamentosas devem ser avaliados para transplante de pulmão.[3]

A disponibilidade de terapia medicamentosa efetiva reduziu a necessidade de transplante de pulmão. Entretanto, o transplante continua sendo uma opção importante para pacientes nos quais a terapia medicamentosa tiver falhado e que permanecerem na classe funcional III ou IV da OMS. O encaminhamento para avaliação de transplante de pulmão é recomendado quando os pacientes apresentam resposta inadequada à terapia combinada otimizada e risco intermediário-alto ou alto risco de morte.[3] O transplante de pulmão duplo é mais comumente realizado. Os transplantes de coração e pulmão devem ser considerados nos pacientes com doenças cardíacas adicionais.[3] É difícil decidir quando colocar um paciente na lista de transplante de pulmão, principalmente em virtude da imprevisibilidade das listas de espera e da escassez de doadores de órgãos.[3]

A septostomia atrial por balão (SAB) produz um shunt da direita para a esquerda que descomprime o átrio direito e o ventrículo direito, aumenta o débito cardíaco sistêmico e diminui a saturação de oxigênio no sangue arterial sistêmico. Esta diminuição é compensada pelo aumento no débito que causa um aumento no transporte sistêmico de oxigênio.[3] A SAB é usada como opção paliativa ou ponte para o transplante de pulmão em pacientes que estão deteriorando apesar de terapia medicamentosa máxima; como é um procedimento complexo e de alto risco, raramente é realizado e só é considerado em centros especializados.[3][56]

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