Hipertensão arterial pulmonar idiopática

A causa da hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAPI) é desconhecida. Sua patogênese provavelmente envolve a interação da predisposição genética e os fatores de risco que causam danos vasculares pulmonares.[3] As mutações no gene que codifica o receptor da proteína morfogenética óssea tipo 2 (BMPR2), um membro da superfamília do fator de transformação de crescimento beta (TGF beta), são responsáveis pelos casos familiares de hipertensão arterial pulmonar.[12] No entanto, somente 20% dos portadores das mutações do BMPR2 desenvolvem a doença ao longo da vida.[13] As mutações em BMPR2 também têm sido encontradas em 11% a 40% dos casos não familiares de hipertensão pulmonar primária. Essas mutações causam alterações nas vias de sinalização intracelular que resultam em efeitos proliferativos e antiapoptóticos na vasculatura pulmonar. Os outros fatores genéticos predisponentes incluem mutações e variantes nos genes: ACVRL1 (que codifica a quinase tipo receptor de ativina 1, um receptor tipo 1 das proteínas da família TGF beta); ENG (que codifica a endoglina, uma glicoproteína); SMAD9 (que codifica uma proteína da família SMAD, que faz a transdução de sinais dos membros da família TGF beta); CAV1 (que codifica a proteína caveolina 1) e o gene KCNK3 (que codifica um canal de potássio).[14] Os fatores de risco ambientais exatos da HAPI continuam desconhecidos, mas as possibilidades incluem infecções, medicamentos como redutores de apetite e injúrias inflamatórias.[15][16][17]

As principais alterações vasculares são vasoconstrição, proliferação de células de músculo liso e de células endoteliais, e trombose. Essas alterações sugerem a predominância de fatores trombogênicos, mitogênicos, pró-inflamatórios e vasoconstritores, provavelmente como uma consequência de lesão ou disfunção das células endoteliais pulmonares.[18] Os níveis de um metabólito da prostaciclina, um potente vasodilatador com atividade antiproliferativa e antiplaquetária, encontram-se reduzidos na urina de pacientes com hipertensão pulmonar. No entanto, os níveis dos metabólitos do tromboxano A2 (um vasoconstritor e agonista plaquetário) estão elevados.[19] Além disso, a expressão da sintase da prostaciclina está reduzida na árvore vascular pulmonar de pacientes com hipertensão pulmonar grave, principalmente hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAPI).[20]

Outro potente vasoconstritor e mediador pró-proliferativo é a endotelina 1. Seus níveis plasmáticos estão elevados na hipertensão pulmonar e apresentam correlação com a gravidade da HAPI.[21][22] Também existe uma expressão elevada de endotelina 1 nas células endoteliais vasculares em pacientes com hipertensão pulmonar.[23]

O terceiro mediador importante na HAPI é o óxido nítrico (NO), um potente vasodilatador e inibidor da ativação plaquetária e da proliferação das células musculares lisas.[24] Os níveis de óxido nitroso (NO) são mais baixos nos pulmões dos pacientes com HAPI em comparação com controles saudáveis.[25][26] Inicialmente, acreditava-se que esses níveis baixos eram decorrentes da menor expressão da sintetase endotelial de NO no pulmão, mas parece que esses níveis são secundários ao consumo aumentado de NO ou à menor síntese de NO decorrente da menor disponibilidade de substrato.[27][28]

Também foram descritas alterações na serotonina, adrenomedulina, peptídeo intestinal vasoativo, fator de crescimento endotelial vascular, fator de crescimento derivado das plaquetas e canais de potássio.[18][29][30]

Um estado pró-coagulante e uma trombose vascular pulmonar in situ foram demonstrados na HAPI e se refletem pelos níveis elevados de fibrinopeptídeo A, dímero D, fator de von Willebrand e inibidor do ativador de plasminogênio tipo 1.[31]

Essas alterações causam o estreitamento vascular pulmonar com o consequente aumento da resistência vascular pulmonar (RVP) que causa sobrecarga do ventrículo direito e, finalmente, insuficiência do ventrículo direito e morte.

Classificação clínica atualizada da hipertensão pulmonar (HP)[2][3]

1. Hipertensão arterial pulmonar (HAP)

1.1 HAP idiopática
- 1.1.1 Teste de vasorreatividade sem resposta clínica
- 1.1.2 Teste de vasorreatividade com resposta clínica aguda
1.2 HAP hereditária
1.3 HAP induzida por medicamentos e toxinas
1.4 Associada a:
- 1.4.1 Doença do tecido conjuntivo
- 1.4.2 Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
- 1.4.3 Hipertensão portal
- 1.4.4 Cardiopatias congênitas
- 1.4.5 Esquistossomose
1.5 Doença veno-oclusiva pulmonar e/ou hemangiomatose capilar pulmonar
1.6 Hipertensão pulmonar persistente do neonato (HPPN)

2. Hipertensão pulmonar atribuída a cardiopatia esquerda

2.1 Insuficiência cardíaca
- 2.1.1 Com fração de ejeção preservada
- 2.1.2 Com fração de ejeção reduzida ou levemente reduzida
2.2 Valvopatia cardíaca
2.3 Doenças cardiovasculares congênitas/adquiridas que causam hipertensão pulmonar pós-capilar

3. Hipertensão pulmonar atribuída a doenças pulmonares e/ou hipóxia

3.1 Doença pulmonar obstrutiva ou enfisema
3.2 Doença pulmonar restritiva
3.3 Outras doenças pulmonares com padrão misto restritivo e obstrutivo
3.4 Síndromes de hipoventilação
3.5 Hipóxia sem doença pulmonar
3.6 Distúrbios do desenvolvimento pulmonar

4. HP causada por obstruções da artéria pulmonar

4.1 HP tromboembólica crônica
4.2 Outras obstruções da artéria pulmonar

5. Hipertensão pulmonar com mecanismos multifatoriais incertos

5.1 Disfunções hematológicas: anemia hemolítica crônica, doenças mieloproliferativas, esplenectomia
5.2 Disfunções sistêmicas: vasculite, sarcoidose, histiocitose pulmonar de células de Langerhans, linfangioleiomiomatose, neurofibromatose
5.3 Alterações metabólicas: doença de depósito de glicogênio, doença de Gaucher, disfunções da tireoide
5.4 Insuficiência renal crônica com ou sem hemodiálise
5.5 Microangiopatia trombótica de tumor pulmonar
5.6 Mediastinite fibrosante

Etiologia

Fisiopatologia

Classificação