Encefalomielite miálgica (síndrome da fadiga crônica)

A etiologia da EM/SFC continua desconhecida; no entanto, vários fatores patogênicos, exposição ambiental, trauma físico e fatores genéticos foram investigados como fatores desencadeantes iniciais ou eventos desencadeantes.[31] O início da EM/SFC pode ser súbito, agudo ou gradual.

Inflamação e infecção

O início agudo dos sintomas pode seguir uma infecção, e novas evidências sugerem a possibilidade de um componente inflamatório para EM/SFC.[29]

Aproximadamente 60% a 70% das pessoas com EM/SFC relatam infecções virais e bacterianas:[32]

Virais: vírus Epstein-Barr, vírus do Rio Ross, citomegalovírus, herpes-vírus humano, parvovírus humano, retrovírus, rubéola
Bacterianas: febre Q (Coxiella burnetii), Mycoplasma pneumoniae

Nenhum papel casual foi estabelecido entre EM/SFC e um agente infeccioso específico, e nenhuma infecção crônica ativa viral, príon ou outras infecções foram encontradas na grande maioria dos pacientes com EM/SFC.[31][33]

O vírus Epstein-Barr (mononucleose infecciosa) foi a fonte de fadiga pós-viral mais investigada. Um estudo constatou que 9% dos pacientes desenvolveram EM/SFC 6 meses após o início do Epstein-Barr.[34] Outro estudo constatou que 38% dos participantes não conseguiram se recuperar do Epstein-Barr 2 meses após a infecção, e 12% não tinham se recuperado completamente 6 meses após a infecção.[35] Um estudo prospectivo que acompanhou 301 pacientes adolescentes (12-18 anos de idade) após desenvolverem vírus Epstein-Barr constatou que a incidência relatada de EM/SFC foi de 13% após 6 meses.[36] A taxa cai para cerca de 4% em 24 meses, indicando uma alta taxa de remissão em adolescentes. Distúrbio gastrointestinal preexistente, sintomas autonômicos e marcadores imunológicos foram associados ao desenvolvimento de EM/SFC grave após infecção pelo vírus Epstein-Barr.[37]

Uma investigação sobre a gravidade da fadiga 5 anos após a febre Q, uma infecção rara causada pela bactéria Coxiella burnetii, constatou que 42.3% dos participantes apresentaram sintomas que os qualificaram para um diagnóstico de EM/SFC.[38] A EM/SFC vem sendo relatada de forma esporádica após casos de febre Q, parvovírus e outras infecções.[39][40][41]

Aproximadamente 31% dos pacientes em recuperação da infecção pelo vírus do Nilo Ocidental apresentaram fadiga crônica, dos quais 64% atenderam aos critérios para EM/SFC.[42] Propôs-se gastrite enteroviral como causa da EM/SFC, mas não foi confirmada de forma independente.[43][44][45] A EM/SFC também pode ocorrer após doença de Lyme aguda. A entidade da doença de Lyme crônica e sua sobreposição sintomática com a EM/SFC exige mais dados mecanísticos e patológicos para que possam gerar comentários.

Em 2023, após um surto de SARS causado pela síndrome respiratória aguda grave por coronavírus (SARS-CoV), pesquisadores relataram que 64% dos participantes do estudo apresentaram fadiga aos 3 meses, 54% aos 6 meses e 60% aos 12 meses após o início da infecção.[46] Um acompanhamento de 4 anos relatou que 40.3% dos pacientes relataram fadiga contínua, dos quais 27.1% se qualificaram para diagnóstico de EM/SFC.[47]

Em 2009, uma deriva antigênica do vírus influenza H1N1 resultou em uma pandemia. Uma investigação em uma população norueguesa relatou aumento na incidência de EM/SFC associada com reação a febre e resposta imune durante a infecção.[48]

Indivíduos com síndrome pós-doença do coronavírus 2019 (COVID-19, ou seja, COVID longa) apresentam fadiga incapacitante crônica e outros sintomas que se sobrepõem à EM/SFC.[49] COVID longa é uma síndrome de fadiga pós-viral que compartilha incapacidade, fadiga e "névoa cerebral" com EM/SFC. Os sintomas persistem por mais de 1 mês em cerca de 10% dos casos de COVID-19 aguda, e variam, de leves a incapacitantes. Dispneia persistente, dispneia ao esforço, dor torácica, tosse e perda do olfato podem ser sequelas de infecção respiratória superior e inferior.[50] Estudos longitudinais determinarão o índice de melhora da síndrome pós-COVID-19, a prevalência da EM/SFC crônica em pacientes pós-COVID-19 e as diferenças em suas patogêneses.[51]

Medicamentos antivirais não vêm tendo sucesso no tratamento da EM/SFC de amplo espectro, e a imunização não é um fator desencadeante significativo.[52][53][54]

Predisposição genética

Casos de famílias com EM/SFC em várias gerações são conhecidos, mas elas não foram testadas sistematicamente quanto à transmissão genética, transmissão materna de mitocôndrias, penetrância em homens e mulheres ou em números grandes o suficiente para gerar estudos úteis de associação genômica ampla. Um estudo em gêmeos idênticos do sexo feminino sugere 38% de herdabilidade (com taxas de concordância de 11% em gêmeos não-idênticos).[55]

Pacientes com EM/SFC grave podem estar acamados e necessitar de visitas e sessões terapêuticas em domicílio, pois a dor intensa e o desconforto evitam que eles se desloquem. Não se sabe se este grupo representa uma doença ou etiologia distinta ou se é a extremidade de uma distribuição contínua da intensidade da EM/SFC.

Pesquisas futuras podem determinar que o diagnóstico atual de EM/SFC é heterogêneo e abrange múltiplas condições com etiologias distintas. Não está claro se o início súbito de fadiga intensa em <30 dias versus um padrão de agravamento gradual mais crônico representa síndromes distintas com diferentes etiologias, como infecções microbianas, ou início agudo de doença autoimune, ao contrário do desenvolvimento mais crônico de patologias disfuncionais.

Mecanismos virais, neurológicos, autorreativos e metabolômicos têm sido propostos, mas não verificados, para explicar a fisiopatologia da EM/SFC. Esses mecanismos não levaram a um consenso sobre biomarcadores objetivos como características diagnósticas, ou a identificação de fenótipos de EM/SFC. Até que esses possíveis biomarcadores sejam clinicamente confirmados, a fisiopatologia da EM/SFC permanecerá incerta, e o diagnóstico se baseará inteiramente nos sintomas autorrelatados e comprometimentos funcionais.

Disfunção imunológica e inflamação

Considerando que 66% a 90% dos pacientes com EM/SFC desenvolvem inicialmente uma doença de infecção aguda, a bradicardia por exercício também pode estar relacionada com o quadro viral pós-agudo, como efeito latente direto ou indireto. Também existe a possibilidade de que as vias metabólicas celulares estejam prejudicadas pela presença viral ou por algum processo imunológico desencadeado pela infecção aguda ou persistente.[56][57]

A desregulação imunológica tem sido proposta com base em padrões consistentes de disfunção das células B, T e natural killer (NK) na EM/SFC.[58][59][60][61][62][63] A disfunção das células natural killer na síndrome da fadiga crônica/encefalomielite miálgica foi interpretada como fator de risco para infecção viral crônica, mas novamente, não foram identificados micro-organismos.[62][64][65][66][67] A possibilidade de autoimunidade é sugerida por anticorpos contra os receptores adrenérgicos encontrados na EM/SFC e na síndrome da taquicardia ortostática postural.[68][69] No entanto, o potencial papel da autoimunidade não encontra suporte em outra pesquisa. Alterações nas citocinas, expressão de microRNA, modificação epigenética do DNA e polimorfismos genéticos foram relatados, mas não confirmados.[70][71][72][73]

Células NK são um achado imunológico consistente importante, e a citotoxicidade reduzida oferece um biomarcador viável. A causa da citotoxicidade comprometida de células NK está sob investigação, e as evidências atuais sugerem comprometimento da mobilização de cálcio nas células NK de indivíduos com EM/SFC, e o comprometimento dos canais de cálcio permeáveis (como receptor de potencial transitório [TRP]) resulta em função celular comprometida.[74][75]

A inflamação de baixo grau foi sugerida por achados de produção elevada de fator nuclear kappa-B (NFκB), ciclo-oxigenase-2 (COX-2) e óxido nítrico sintase induzível (iNOS), marcadores de ativação e interleucinas. Isso pode ser ainda categorizado por meio de níveis reduzidos de antioxidantes, danos a proteínas e DNA, além de disfunção mitocondrial.

A proteína C-reativa pode estar acima da faixa normal.[76]

Disfunção neurológica

Os deficits cognitivos na EM/SFC afetam a atenção, memória e tempo de reação.[77] Estudos de neuroimagem sugerem múltiplas regiões de disfunção cerebral.[78][79][80][81][82][83][84][85] A disfunção autonômica na EM/SFC tem sido correlacionada com volumes reduzidos de núcleos vasomotores do tronco encefálico e do sistema límbico envolvidos nas respostas ao estresse.[86][87] A ativação da microglia no córtex cingulado, no hipocampo, na amígdala, no tálamo, no mesencéfalo e na ponte sugere neuroinflamação na EM/SFC.[88]

Outras anormalidades neurológicas observadas com o uso de técnicas de neuroimagem incluem:[89]

Fluxo sanguíneo cerebral reduzido
Volume de substância branca reduzido no mesencéfalo, ponte e lobo temporal direito, lobo occipital, fascículo fronto-occipital inferior esquerdo
Volume reduzido de substância cinzenta no lobo occipital, giro angular direito, divisão posterior do giro para-hipocampal esquerdo

A disfunção do circuito autonômico aferente sensorial (avaliação de ameaça) tem sido postulada, resultando em percepção sensorial aumentada, ansiedade e reflexos simpáticos desregulados.[90][91][92] A percepção aferente sensorial desregulada pode contribuir para fotossensibilidade/fotofobia (enxaqueca), desregulação vestibular (intolerância ortostática), quimiossensibilidade a irritantes e ativação mecanossensitiva do receptor de estiramento (mialgia, artralgia, hiperalgesia sistêmica). Respostas autonômicas podem incluir palpitações, sudorese, hipotensão ortostática, vasodilatação seguida por perda de calor e arrepios, e urgência para defecar ou urinar. Várias dessas experiências de percepção ampliadas ou desinibidas foram incorporadas aos critérios da EM/SFC.[3][4][93]

A dor crônica foi classificada como nociceptiva se decorrer da ativação periférica ou inflamatória das terminações nervosas, neuropática se relacionada com lesão nervosa e neuroplástica se relacionada com tronco encefálico disfuncional e vias antinociceptivas descendentes que não podem mais modular e bloquear os sinais de dor ascendentes. Os autores deste tópico propõem um mecanismo "interoplástico" comparável na EM/SFC para explicar o grande número de sensações corporais interoceptivas de irritação, dispneia e desconforto gastrointestinal que provêm de órgãos viscerais ou mucosas.

Disfunção do microbioma intestinal

O microbioma intestinal tem uma diversidade reduzida na EM/SFC e, após o exercício, os micróbios intestinais parecem entrar no sangue periférico mais prontamente do que em pacientes controle.[94][95] Uma revisão sistemática relatou consistência limitada nos dados de observação de alterações no microbioma intestinal.[96] Embora se proponha que sinalização de desregulação cérebro-intestino tem um papel na disfunção neurológica, não há evidências suficientes para dar suporte a essa hipótese.

Disfunção mitocondrial

Um progresso mais recente foi a demonstração de padrões metabolômicos anormais no sangue periférico na EM/SFC.[97][98] Alterações na estrutura mitocondrial, DNA, potencial da membrana, função respiratória, espécies reativas de oxigênio, defesa antioxidante, metabólitos e coenzimas foram relatadas na urina, células mononucleares sanguíneas periféricas (CMSPs) e células imunológicas isoladas.[99] Alterações nas concentrações de metabólitos sugerem distúrbios na produção de energia celular, como consequência da patologia subjacente. Por exemplo, a superexpressão de membro da família de proteína 3 da síndrome de Wiskott-Aldrich (WASF3) em músculos esqueléticos e outros tecidos pode comprometer a formação do supercomplexo respiratório mitocondrial e induzir o estresse do retículo endoplasmático.[100]

No entanto, como disfunção mitocondrial e desequilíbrio metabolômico estão sendo descobertos em várias doenças, e desta forma, será fundamental definir a sensibilidade e a especificidade de padrões na EM/SFC em comparação com outras doenças em seu diagnóstico diferencial. Além disso, novas inovações tecnológicas sugeriram que as células mononucleares sanguíneas periféricas (CMSPs) em pacientes com EM/SFC não conseguem tolerar o estresse osmótico, em comparação com controles saudáveis.[101] Embora tenham sido relatadas alterações na estrutura mitocondrial e na função em células mononucleares sanguíneas periféricas (CMSPs) de pacientes com EM/SFC, esses achados não são consistentes.[102]

Falta de condicionamento físico por esforço e débito cardíaco

O estudo de atletas e pacientes cronicamente imobilizados ofereceu outras hipóteses, e esta pesquisa contribuiu para a prescrição do exercício como terapia. A hipótese central da fadiga propõe que a desregulação primária da função cerebral leva à letargia e à perda da pulsão.[103] A hipótese de falta de condicionamento físico propõe que a EM/SFC é perpetuada por efeitos fisiológicos reversíveis de repouso no leito e falta de atividade, e que o exercício reverterá as consequências da falta de condicionamento físico.[104][105][106]

A falta de condicionamento físico é definida como a redução do consumo de oxigênio no esforço máximo durante o teste de exercício cardiopulmonar (VO₂ máx <85% do máximo previsto).[107][108] A falta de condicionamento físico está presente em pessoas cronicamente acamadas e inativas.[108] Também está presente em até 90% dos pacientes com intolerância ortostática, que ocorre com frequência em pacientes com EM/SFC.[107][108] No entanto, a EM/SFC pode representar um caso especial, pois exercícios em esforço máximo durante 2 dias causa uma diminuição significativa de 10% a 15% no VO₂ máx no segundo dia que não é observada em outras doenças.[109][110][111]

Uma metanálise de 64 estudos publicados mostrou que as frequências cardíacas estavam consideravelmente elevadas em pacientes com EM/SFC em repouso, mas consideravelmente reduzidas durante o exercício máximo (FCmáx) e o esforço físico em intensidade máxima (FCpico).[112] EM/SFC tem VO₂ máx mais baixo, o que indica perda de energia associada com o mecanismo patológico subjacente da EM/SFC, que é exacerbado com a atividade física. A VO₂ máx também pode ser usada para classificar a incapacidade cardiopulmonar.[113]

Exercícios no nível submáximo são estressores na EM/SFC, que induzem padrões distintos de alteração nos RNAms para proteínas nociceptivas sensoriais, canais iônicos, receptores adrenérgicos e outros receptores nos leucócitos do sangue periférico da maioria (71%) dos pacientes com EM/SFC, mas não nos pacientes-controle nem em pacientes com depressão, câncer de próstata, esclerose múltipla ou fibromialgia.[114][115][116][117][118]

Sugeriu-se que a síndrome da hipoplasia cardíaca, com tamanho reduzido do ventrículo esquerdo e baixo débito cardíaco, cause baixo vigor físico e situação de fadiga crônica em pacientes com EM/SFC.[119][120] O baixo débito cardíaco é um achado que se sobrepõe à síndrome da taquicardia ortostática postural.[121] O baixo débito cardíaco postulado também pode contribuir para a redução do desempenho e do VO₂ máx no teste ergométrico máximo.[111] Exames cardiopulmonares invasivos contataram menor pico de extração de oxigênio (pico de VO₂) e pressão atrial direita enquanto sentado na bicicleta ergométrica na capacidade máxima de exercício em indivíduos com EM/SFC, em comparação com as pessoas do grupo-controle.[122] Esses achados sugerem dois subgrupos com débito cardíaco deprimido; um com comprometimento do retorno venoso e outro com alto débito cardíaco com desvio circulatório esquerda-direita periférico e extração de oxigênio periférico deprimida. A patologia de pequenas fibras foi encontrada em 31% das biópsias de pele na EM/SFC, o que sugere que a desregulação neuropática e a dilatação microvascular podem desviar o sangue oxigenado das bases capilares de tecidos periféricos e em exercício. Esses mecanismos parecem ser compartilhados com a COVID longa.[123]

Intolerância ortostática

A intolerância ortostática, inclusive síndrome da taquicardia ortostática postural, é uma característica comum da EM/SFC que foi associada com a redução do fluxo sanguíneo cerebral em postura ereta e com o teste da mesa inclinável.[124] Foi proposto que a falta de condicionamento físico é um fator que contribui significativamente para a intolerância ortostática. Se assim for, o pico de consumo de oxigênio (VO₂) predito durante o teste ergométrico máximo deve estar relacionado com a queda no fluxo sanguíneo cerebral durante o teste da mesa inclinável coma cabeça para cima. No entanto, essa teoria é refutada por um estudo no qual os indivíduos com EM/SFC (n=199) tiveram pico de VO₂ consideravelmente reduzido, indicando falta de condicionamento físico, e reduções maiores no fluxo sanguíneo cerebral durante o teste da mesa inclinável com a cabeça para cima, indicando intolerância ortostática, em comparação com indivíduos saudáveis do grupo de controle (n=22).[125] No entanto, a intolerância ortostática não foi relacionada com o grau de falta de condicionamento físico (débito cardíaco, VO₂ máx). Isso sugere que a EM/SFC está associada com a desregulação cardíaca e de barorreceptores do tronco encefálico e com a instabilidade cerebrovascular para estressores ortostáticos, além de disfunção neurovascular e falta de condicionamento físico. Achados semelhantes foram encontrados na COVID longa.[126]

Neuropatia de fibras finas

A neuropatia de fibras finas foi documentada em 49% das pessoas com fibromialgia e pode contribuir para o desenvolvimento de taquicardia postural/intolerância ortostática.[127] De maneira alternativa, indivíduos com fibromialgia podem ter maior inervação peptidérgica de anastomoses arteriovenosas, que causa desvios arteriovenosos periféricos.[128] A biópsia quantitativa e estudos vasculares periféricos são necessários para EM/SFC, devido à potencial sobreposição na fisiopatologia.

Foi proposto um espectro de gravidade para EM/SFC, da seguinte maneira:[4]

EM/SFC leve: definida por uma redução de 50% no nível de atividade pré-doença, pacientes ainda móveis; no entanto, relatam redução no trabalho ou em outras atividades.
EM/SFC moderada: definida por uma redução na mobilidade com restrições significativas das atividades da vida diária, e necessitam de repouso com muita frequência.
EM/SFC grave: definida como pacientes confinados à sua residência, com atividades da vida diária limitadas.
EM/SFC muito grave: definida como pacientes acamados a maior parte do tempo, incapazes de realizar atividades da vida diária de maneira independente.

Fisiopatologia

Classificação