Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

fase inicial assintomática (Binet A e B; Rai 0-II)

1ª linha – vigilância ativa

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AGUDA
|
fase inicial assintomática (Binet A e B; Rai 0-II)
1ª linha – 

vigilância ativa

Pacientes assintomáticos com LLC em estádio inicial (Binet A e B; Rai 0-II [risco baixo a intermediário]) podem ser observados e monitorados rigorosamente até que os sintomas (ou outras indicações para tratamento) se desenvolvam.[2][33]​​[51][52]​

Os pacientes selecionados com citopenia leve e estável relacionada à doença podem continuar a ser observados (outras causas de citopenia devem ser descartadas, por exemplo, distúrbio autoimune).[33]

Exame físico de rotina e hemograma completo com diferencial devem ser realizados mensalmente por 3 meses, depois a cada 3 meses, para acompanhar a progressão da doença.[36][37]

estádio avançado (Binet C; Rai III-IV) ou com indicações para tratamento (por exemplo, sintomas)

1ª linha – terapia direcionada ou quimioimunoterapia

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AGUDA
|
estádio avançado (Binet C; Rai III-IV) ou com indicações para tratamento (por exemplo, sintomas)
|
sem del(17p) ou mutação de TP53
1ª linha – 

terapia direcionada ou quimioimunoterapia

Os pacientes com LLC em estádio avançado (Binet C; Rai III-IV [alto risco]) ou indicações de tratamento devem ser tratados de acordo com seu perfil genético e capacidade funcional.​[33]​​[36]

As indicações para tratamento imediato incluem sintomas significativos relacionados à doença (incluindo fadiga intensa, sudorese noturna intensa, perda de peso não intencional, febre sem infecção); função de órgãos-alvo ameaçada; doença progressiva, sintomática ou volumosa (baço >6 cm abaixo da margem costal; linfonodos >10 cm); linfocitose progressiva (aumento de ≥50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos <6 meses); trombocitopenia progressiva; anemia progressiva; e citopenias autoimunes refratárias a corticosteroides (por exemplo, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica imune).[2][33][36]​​​

Os seguintes fatores devem ser considerados ao determinar o tratamento de primeira linha mais apropriado: comorbidades (podem ser avaliadas usando um escore de comorbidade, por exemplo, Escala de Classificação Cumulativa de Doenças [CIRS]), idade, condicionamento físico, medicamentos concomitantes (anticoagulantes, indutores/inibidores fortes do CYP3A, inibidores da bomba de prótons), volume da doença (avaliando a contagem absoluta de linfócitos, linfadenopatia volumosa), perfil de toxicidade do tratamento, preferência do paciente.[36][37][33]​​

A terapia de primeira linha para pacientes sem mutação del(17p) ou TP53 é o tratamento contínuo com um esquema baseado em inibidor covalente da tirosina quinase de Bruton (BTK) (até a progressão da doença ou intolerância) ou tratamento por tempo limitado com um esquema contendo inibidor da proteína 2 do linfoma de células B (BCL2) (venetoclax).[33]

Os esquemas recomendados de primeira linha baseados em inibidores covalentes de BTK incluem: acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe; zanubrutinibe; ou ibrutinibe (um anticorpo monoclonal anti-CD20 [obinutuzumabe ou rituximabe] pode ser combinado com ibrutinibe em certas circunstâncias).[33]

Os esquemas recomendados contendo inibidores de BCL2 de primeira linha incluem: venetoclax associado a obinutuzumabe; venetoclax associado a acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe; ou venetoclax associado a ibrutinibe.[33]

​O tratamento por tempo limitado com esquemas de quimioimunoterapia ou imunoterapia pode ser considerado como terapia de primeira linha em certas circunstâncias.[33]

Pacientes com LLC com mutação em imunoglobulina de cadeia pesada (IgHV) e sem mutação del(17p) ou TP53 (ou seja, um perfil genético favorável) com idade <65 anos e sem comorbidades significativas podem ser tratados com fludarabina associada a ciclofosfamida e rituximabe (FCR).[33]​​[46][47][48] Os pacientes precisam de monitoramento rigoroso, pois a FCR está associada com uma taxa elevada de complicações infecciosas.[53]

​A bendamustina associada a um anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe ou obinutuzumabe) é uma alternativa ao FCR para pacientes selecionados com LLC com mutação em IgHV (por exemplo, aqueles com idade ≥65 anos que não são frágeis).[37][53][54][55]

​Os pacientes sem mutação del(17p) ou TP53 que não são elegíveis para inibidores de BTK e inibidores de BCL2, ou que necessitam de rápida redução do volume da doença, podem ser considerados para tratamento com os seguintes esquemas: bendamustina associada a rituximabe ou obinutuzumabe (não adequado para pacientes frágeis); obinutuzumabe com ou sem clorambucila (recomendado apenas para pacientes com idade ≥65 anos ou idade <65 anos com comorbidades significativas); ou metilprednisolona em altas doses associada a rituximabe ou obinutuzumabe.[33]

Um esquema de segunda linha pode ser considerado para pacientes sem mutação del(17p) ou TP53 que apresentam progressão da doença ou intolerância enquanto recebem um esquema terapêutico de primeira linha.[33]

Os esquemas de segunda linha recomendados após um esquema de primeira linha baseado em inibidor covalente de BTK incluem: um esquema contendo inibidor de BCL2 (por exemplo, venetoclax associado a obinutuzumabe); pirtobrutinibe (um inibidor não covalente de BTK); ou um inibidor covalente de BTK alternativo (apenas no caso de intolerância).[33]

Os esquemas de segunda linha recomendados após um esquema terapêutico de primeira linha contendo inibidor de BCL2 incluem: um inibidor covalente de BTK (acalabrutinibe, zanubrutinibe, ibrutinibe); ou pirtobrutinibe (no caso de progressão com um esquema terapêutico de primeira linha contendo um inibidor covalente de BTK).[33]

Os esquemas de segunda linha recomendados após um esquema de quimioimunoterapia ou imunoterapia de primeira linha incluem: um inibidor covalente de BTK (acalabrutinibe, zanubrutinibe, ibrutinibe); ou um esquema contendo inibidor de BCL2 (por exemplo, venetoclax associado a obinutuzumabe).[33]

A escolha da terapia de terceira linha para pacientes com progressão da doença ou intolerância durante a terapia de segunda linha depende de esquemas de tratamento anteriores. Por exemplo, o pirtobrutinibe pode ser considerado após tratamento prévio com um esquema baseado em inibidor covalente de BTK e um esquema contendo inibidor de BCL2.[33]

Terapias direcionadas e imunoterapias têm perfis de efeitos adversos únicos.

A síndrome da lise tumoral (SLT) foi relatada em pacientes com LLC tratados com terapias direcionadas e imunoterapias, particularmente venetoclax, obinutuzumabe, rituximabe, lenalidomida e esquemas de quimioimunoterapia.[57][58][59][60]​ A SLT é uma emergência oncológica que requer tratamento imediato. Consulte Complicações e Síndrome da lise tumoral para obter detalhes adicionais.

O ibrutinibe está associado a um aumento do risco de hipertensão, arritmias cardíacas fatais e graves e insuficiência cardíaca; pacientes com comorbidades cardíacas podem ter maior risco desses eventos.[61][62][63][64]​ Arritmias cardíacas podem ocorrer com outros inibidores de BTK (por exemplo, acalabrutinibe, zanubrutinibe), particularmente em pacientes com fatores de risco cardíaco. Consulte Complicações para detalhes adicionais.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

acalabrutinibe

ou

acalabrutinibe

e

obinutuzumabe

ou

zanubrutinibe

ou

ibrutinibe

ou

ibrutinibe

e

obinutuzumabe

ou

ibrutinibe

e

rituximabe

ou

venetoclax

e

obinutuzumabe

ou

venetoclax

e

acalabrutinibe

e

obinutuzumabe

ou

venetoclax

e

acalabrutinibe

ou

venetoclax

e

ibrutinibe

ou

fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR)

fludarabina

e

ciclofosfamida

e

rituximabe

ou

bendamustina

e

rituximabe

ou

bendamustina

e

obinutuzumabe

ou

obinutuzumabe

e

clorambucila

ou

obinutuzumabe

ou

metilprednisolona

e

obinutuzumabe

ou

metilprednisolona

e

rituximabe

Opções secundárias

pirtobrutinibe

1ª linha – terapia específica

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AGUDA
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estádio avançado (Binet C; Rai III-IV) ou com indicações para tratamento (por exemplo, sintomas)
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com del(17p) ou mutação de TP53
1ª linha – 

terapia específica

Os pacientes com LLC em estádio avançado (Binet C; Rai III-IV [alto risco]) ou indicações de tratamento devem ser tratados de acordo com seu perfil genético e capacidade funcional.[33][36]

As indicações para tratamento imediato incluem sintomas significativos relacionados à doença (incluindo fadiga intensa, sudorese noturna intensa, perda de peso não intencional, febre sem infecção); função de órgãos-alvo ameaçada; doença progressiva, sintomática ou volumosa (baço >6 cm abaixo da margem costal; linfonodos >10 cm); linfocitose progressiva (aumento de ≥50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos <6 meses); trombocitopenia progressiva; anemia progressiva; e citopenias autoimunes refratárias a corticosteroides (por exemplo, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica imune).[2][33][36]​

Os seguintes fatores devem ser considerados ao determinar o tratamento de primeira linha mais apropriado: comorbidades (podem ser avaliadas usando um escore de comorbidade, por exemplo, Escala de Classificação Cumulativa de Doenças [CIRS]), idade, condicionamento físico, medicamentos concomitantes (anticoagulantes, indutores/inibidores fortes do CYP3A, inibidores da bomba de prótons), volume da doença (avaliando a contagem absoluta de linfócitos, linfadenopatia volumosa), perfil de toxicidade do tratamento, preferência do paciente.[36][37][33]

Os pacientes com mutações del(17p) ou TP53 devem ser tratados com terapias direcionadas (em um ensaio clínico, sempre que possível).[33][37]​​

A quimioimunoterapia não é recomendada em pacientes com mutação del(17p) ou TP53 porque está associada a baixas taxas de resposta e baixa sobrevida livre de progressão.[33]

A terapia de primeira linha é o tratamento contínuo com um esquema baseado em inibidor covalente da tirosina quinase de Bruton (BTK) (até a progressão da doença ou intolerância) ou tratamento por tempo limitado com um esquema contendo inibidor da proteína 2 do linfoma de células B (BCL2) (venetoclax).[33]

Os esquemas de primeira linha baseados em inibidores covalentes de BTK recomendados incluem: acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe; zanubrutinibe; ou ibrutinibe.[33]

Os esquemas contendo inibidores de BCL2 de primeira linha recomendados incluem: venetoclax associado a obinutuzumabe; venetoclax associado a acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe; venetoclax associado a ibrutinibe.[33]

Esquemas terapêuticos de primeira linha alternativos que podem ser úteis em certas circunstâncias incluem metilprednisolona em altas doses associada a obinutuzumabe ou rituximabe, ou obinutuzumabe isolado.[33]

Os pacientes com mutação del(17p) ou TP53 que apresentam progressão da doença ou intolerância enquanto recebem um esquema terapêutico de primeira linha podem mudar para um esquema diferente para terapia de segunda linha.[33] Por exemplo, os pacientes com progressão da doença ou intolerância enquanto recebem um esquema de primeira linha baseado em inibidor covalente de BTK podem mudar para um esquema contendo inibidor de BCL2 (por exemplo, venetoclax com ou sem obinutuzumabe) ou pirtobrutinibe (um inibidor não covalente de BTK).[33]

Terapias direcionadas e imunoterapias têm perfis de efeitos adversos únicos.

A síndrome da lise tumoral (SLT) foi relatada em pacientes com LLC tratados com terapias direcionadas e imunoterapias, particularmente venetoclax, obinutuzumabe e rituximabe.[57][58][59][60]​ A SLT é uma emergência oncológica que requer tratamento imediato. Consulte Complicações e Síndrome da lise tumoral para obter detalhes adicionais.

O ibrutinibe está associado a um aumento do risco de hipertensão, arritmias cardíacas fatais e graves e insuficiência cardíaca; pacientes com comorbidades cardíacas podem ter maior risco desses eventos.[61][62][63][64]​​​ Arritmias cardíacas podem ocorrer com outros inibidores de BTK (por exemplo, acalabrutinibe, zanubrutinibe), particularmente em pacientes com fatores de risco cardíaco. Consulte Complicações para detalhes adicionais.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

acalabrutinibe

ou

acalabrutinibe

e

obinutuzumabe

ou

zanubrutinibe

ou

ibrutinibe

ou

venetoclax

e

obinutuzumabe

ou

venetoclax

e

acalabrutinibe

e

obinutuzumabe

ou

venetoclax

e

acalabrutinibe

ou

venetoclax

e

ibrutinibe

ou

metilprednisolona

e

obinutuzumabe

ou

metilprednisolona

e

rituximabe

ou

obinutuzumabe

Opções secundárias

venetoclax

ou

pirtobrutinibe

CONTÍNUA

doença recidivante ou refratária

1ª linha – retratamento com esquema contendo inibidor de BCL2 (para recidiva tardia após terapia inicial com inibidor de BCL2); ou mudar para uma terapia sistêmica alternativa; ou considerar transplante de células-tronco alogênico

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CONTÍNUA
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doença recidivante ou refratária
1ª linha – 

retratamento com esquema contendo inibidor de BCL2 (para recidiva tardia após terapia inicial com inibidor de BCL2); ou mudar para uma terapia sistêmica alternativa; ou considerar transplante de células-tronco alogênico

A seleção do tratamento é baseada em vários fatores, incluindo: tratamentos anteriores do paciente e duração da remissão (isto é, recidiva precoce vs. tardia); indicações para tratamento; aptidão (capacidade funcional); resistência ao tratamento (por exemplo, devido a mutações genéticas adquiridas); e preferência do paciente.[33][37]​[56]

O retratamento com um esquema contendo inibidor de BCL2 pode ser uma opção se a recidiva for tardia (isto é, remissão da doença com duração ≥36 meses) após a terapia inicial com inibidor de BCL2.[33][37]​[56]

As seguintes opções de tratamento podem ser consideradas para pacientes com doença recidivante ou refratária após terapia prévia com esquemas de inibidores de BTK e inibidores de BCL2 (se não usados anteriormente): lisocabtagene maraleucel (terapia com células T do receptor de antígeno quimérico [CAR] direcionado a CD19); pirtobrutinibe (inibidor de BTK não covalente); esquemas baseados em inibidores de fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) (por exemplo, duvelisibe; idelalisibe com ou sem rituximabe); metilprednisolona em altas doses associada a obinutuzumabe ou rituximabe; lenalidomida (um medicamento imunomodulador) com ou sem rituximabe; fludarabina associada a ciclofosfamida e rituximabe (FCR), para pacientes sem mutação del(17p) ou TP53 com idade <65 anos sem comorbidades significativas; bendamustina associada a rituximabe, para pacientes sem mutação del(17p) ou TP53 (não adequado para pacientes frágeis); obinutuzumabe, para pacientes sem mutação del(17p) ou TP53; alentuzumabe com ou sem rituximabe, para pacientes com mutação del(17p) ou TP53; transplante de células-tronco alogênico, pode ser considerado para pacientes sem comorbidades significativas (o índice de comorbidade de transplante de células hematopoiéticas [HCT-CI] pode ser usado para avaliar o estado de saúde e predizer o risco de mortalidade após o transplante).

Todos os pacientes com doença recidivante ou refratária devem ser considerados para tratamento em um ensaio clínico sempre que possível, devido às opções de tratamento em constante evolução nesse cenário.[2][33][37]​​​

Terapias direcionadas e imunoterapias têm perfis de efeitos adversos únicos.

A síndrome da lise tumoral (SLT) foi relatada em pacientes com LLC tratados com terapias direcionadas e imunoterapias, particularmente venetoclax, obinutuzumabe, rituximabe, lenalidomida e esquemas de quimioimunoterapia.[57][58][59][60] A SLT é uma emergência oncológica que requer tratamento imediato. Consulte Complicações e Síndrome da lise tumoral para obter detalhes adicionais.

O ibrutinibe está associado a um aumento do risco de hipertensão, arritmias cardíacas fatais e graves e insuficiência cardíaca; pacientes com comorbidades cardíacas podem ter maior risco desses eventos.[61][62][63][64]​ Arritmias cardíacas podem ocorrer com outros inibidores de BTK (por exemplo, acalabrutinibe, zanubrutinibe), particularmente em pacientes com fatores de risco cardíaco. Consulte Complicações para detalhes adicionais.

Lisocabtagene maraleucel está associado à síndrome de liberação de citocinas (SLC), toxicidade neurológica (incluindo síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes [ICANS]) e neoplasias malignas de células T.[65][66] Nos EUA, o lisocabtagene maraleucel está disponível apenas por meio de um programa de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS).

Os inibidores de PI3K estão associados a toxicidades fatais ou graves, incluindo hepatotoxicidade, diarreia ou colite grave, pneumonite, infecções e perfuração intestinal. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu um alerta de segurança para o duvelisibe após os resultados de um ensaio clínico de fase 3 que mostrou um possível aumento do risco de morte e efeitos adversos graves (incluindo infecções, diarreia, colite, pneumonite, reações cutâneas e altos níveis de enzimas hepáticas no sangue) com o duvelisibe em comparação com o ofatumumabe.[67][68]​ A FDA continua a avaliar a segurança do duvelisibe em pacientes com LLC recidivada ou refratária (ou LLPC) e aconselha os profissionais da saúde a reavaliarem a evolução dos pacientes recebendo tratamento com duvelisibe e discutir com os pacientes os riscos e benefícios de manter o tratamento com duvelisibe no contexto de outros tratamentos disponíveis.[67] Monitore rigorosamente os pacientes durante o tratamento com inibidor PI3K.

A lenalidomida está associada à reação de exacerbação tumoral (geralmente se apresentando como início súbito de aumento doloroso e sensível à palpação dos linfonodos), tromboembolismo venoso e SLT.[60][69][70]​​

Consulte Complicações para obter detalhes adicionais sobre toxicidades relacionadas ao tratamento.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

Com ou sem del(17p)/mutação TP53

lisocabtagene maraleucel

ou

Com ou sem del(17p)/mutação TP53

pirtobrutinibe

ou

Com ou sem del(17p)/mutação TP53

duvelisibe

ou

Com ou sem del(17p)/mutação TP53

idelalisibe

ou

Com ou sem del(17p)/mutação TP53

idelalisibe

e

rituximabe

ou

Com ou sem del(17p)/mutação TP53

metilprednisolona

e

obinutuzumabe

ou

Com ou sem del(17p)/mutação TP53

metilprednisolona

e

rituximabe

ou

Com ou sem del(17p)/mutação TP53

lenalidomida

ou

Com ou sem del(17p)/mutação TP53

lenalidomida

e

rituximabe

ou

Sem del(17p)/mutação TP53

fludarabina

e

ciclofosfamida

e

rituximabe

ou

Sem del(17p)/mutação TP53

bendamustina

e

rituximabe

ou

Sem del(17p)/mutação TP53

obinutuzumabe

ou

Com del(17p)/mutação TP53

alentuzumabe

ou

Com del(17p)/mutação TP53

alentuzumabe

e

rituximabe

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