Etiologia

A causa exata da LLC é incerta, mas acredita-se que o seu desenvolvimento seja o resultado de um acúmulo de vários eventos genéticos que afetam oncogenes e genes supressores de tumor, que leva ao aumento da sobrevida celular e da resistência à apoptose.[10]

A linfocitose de células B monoclonais (LBM; uma contagem absoluta de linfócitos B monoclonais <5 × 10⁹/L [<5000 células/microlitro] que persiste por mais de 3 meses) é uma precursora da LLC.[11][12]​ A maioria dos indivíduos com LBM, entretanto, não desenvolverá uma neoplasia maligna.[13][14]​

Fatores hereditários podem contribuir. Aproximadamente 5% a 10% dos casos são familiares.[15][16]​ A LBM e a LLC provavelmente compartilham fatores de risco genéticos.[17][18][19]​​​​​

Fisiopatologia

A LLC é uma neoplasia maligna linfoide caracterizada pela proliferação e acúmulo de células B monoclonais maduras no sistema linfático e nos órgãos hematopoiéticos (por exemplo, fígado, baço, medula óssea). Como consequência, a LLC pode manifestar-se com linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e supressão da medula óssea. No linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC), as células da LLC são encontradas predominantemente nos linfonodos.

Podem ocorrer infecções recorrentes, pois as células da LLC são imunologicamente disfuncionais. Com a maior duração da doença, muitos pacientes desenvolverão hipogamaglobulinemia devido ao funcionamento defeituoso de células B não clonais negativas para CD5.[20]

As células da LLC podem estar envolvidas no início da produção de autoanticorpos por células B normais, levando a complicações autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica imune).[21]

Anormalidades genéticas e marcadores moleculares

As mutações de potencial relevância clínica incluem TP53, NOTCH1, SF3B1, ATM e BIRC3.[22] As mutações gênicas TP53 ou NOTCH1 estão associadas a um prognóstico desfavorável.[23][24]​

As anormalidades citogenéticas identificadas na LLC incluem del(13q) (55%), del(11q) (18%), trissomia do 12 (16%) e del(17p) (7%).[25]​ A del(13q) está associada a um prognóstico favorável.[25] Del(11q) e del(17p) estão associadas à rápida progressão da doença e a um prognóstico desfavorável.[25] A trissomia do 12 está associada a um prognóstico intermediário (ou seja, pior que del(13q), mas melhor que del(11q) e del(17p)).[25]

Marcadores moleculares importantes identificados na LLC, como as mutações na cadeia pesada de imunoglobulinas (IgHV), proteína zeta-associada (ZAP-70) e expressão de CD38 ou CD49d. A presença do gene IgHV mutante está associada à evolução mais lenta da doença e a um melhor prognóstico.[26][27]​ A ZAP-70 é uma tirosina quinase essencial para a sinalização de receptores de células T, mas não é encontrada nas células B normais. Descobriu-se que superexpressão da ZAP-70 está correlacionada com a IgHV não mutante e com um prognóstico desfavorável.[28] A expressão de CD38 está correlacionada com a presença do gene IgHV não mutante e indica um grupo de alto risco.[29]A expressão de CD49d também é um forte preditor de um mal prognóstico.[30]

Classificação

5a edição da classificação de tumores hematolinfoides da Organização Mundial da Saúde (OMS): neoplasias linfoides.[1]

A OMS classifica a LLC e o linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC) como a mesma entidade nosológica, no grupo "neoplasias de células B maduras: proliferações linfocíticas pequenas pré-neoplásicas e neoplásicas".

O grupo também inclui a entidade nosológica linfocitose de células B monoclonais (LBM), uma condição pré-maligna que precede a LLC/LLPC. A OMS reconhece três subtipos de LBM.

  • Contagem baixa de linfócios B monoclonais ou expansão clonal de células B: contagem de células B de fenótipo LLC/LLPC clonais <0.5 x 10⁹/L (<500 células/microlitro) sem outra característica diagnóstica de distúrbio linfoproliferativo B. O limiar arbitrário baseia-se na distribuição da contagem de células B clonais em estudos populacionais, em comparação com coortes clínicos.

  • LBM do tipo LLC/LLPC: contagem de células B de fenótipo LLC/LLPC monoclonais ≥0.5 x 10⁹/L (≥500 células/microlitro) e <5 x 10⁹/L (<5000 células/microlitro) sem outra característica diagnóstica de LLC/LLPC. O limiar de <5 x 10⁹/L (<5000 células/microlitro) é arbitrário, mas identifica um grupo com probabilidade muito baixa de precisar de tratamento, em comparação com indivíduos com contagem de células B entre 5 x 10⁹/L (5000 células/microlitro) e 10 x 10⁹/L (10,000 células/microlitro).

  • MBL do tipo não LLC/LLPC: qualquer expansão de célula B de fenótipo não LLC/LLPC monoclonal sem sintomas ou características diagnósticas de outra neoplasia de célula B madura. A maioria dos casos apresenta características consistentes com uma origem de zona marginal.

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