Melanoma

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Os objetivos do tratamento dependem de fatores específicos da doença (estádio e localização do melanoma) e de fatores do paciente, como idade e comorbidades.

Para o melanoma em estádio inicial, os objetivos do tratamento são a excisão do tumor primário, seguida por uma excisão local ampla para prevenir recorrências locais e à distância. Para a doença metastática, o objetivo é prolongar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida.

Quando disponível, a inscrição em um ensaio clínico é incentivada para todos os pacientes com melanoma.[14] Os pacientes devem ser tratados por uma equipe multidisciplinar especializada em câncer de pele.[56]

Melanoma em estádio inicial

Os melanomas em estádio inicial são confinados à pele. Este grupo inclui melanoma in situ, doença em estádio I e estádio II.

Excisão local ampla

O padrão de cuidados é a excisão local ampla do sítio primário, com margem apropriada.[14] [ ]

A margem cirúrgica recomendada aumenta à medida que a espessura do tumor aumenta.[14] Um melanoma com espessura maior tem maior probabilidade de se estender de maneira mais ampla e mais profunda que o tumor clinicamente e histologicamente aparente.[83]

As margens de excisão recomendadas são:[14][56][75]

Melanoma in situ (confinado à epiderme): margem de 0.5 cm-1 cm. Margens >0.5 cm podem ser necessárias para melanomas do subtipo lentigo maligno
Espessura do tumor ≤1 mm: margem de 1 cm
Espessura do tumor 1-2 mm: margem de 1-2 cm
Espessura do tumor >2-4 mm: margem de 2 cm
Espessura do tumor >4 mm: margem de 2 cm.

Uma excisão com margens mais amplas não está associada a um desfecho clínico mais favorável.[84][85]

Normalmente, no melanoma invasivo, todo o tecido é removido até a profundidade da fáscia. A fáscia em si é preservada, a menos que esteja envolvida pelo tumor.[14] As margens de ressecção periférica podem ser modificadas para acomodar considerações anatômicas ou funcionais individuais; no entanto, margens mais estreitas podem aumentar o risco de positividade da margem e/ou de recorrência local.[14]

Cirurgia micrográfica de Mohs

A cirurgia micrográfica de Mohs (CMM) pode ser considerada para pacientes selecionados com tumores minimamente invasivos que afetam locais anatomicamente restritos, como orelhas, rosto ou áreas acrais.[14]

O tecido excisado é processado em cortes horizontais de congelamento para análise histopatológica imediata. O processo é repetido até que o tumor seja totalmente removido, permitindo a máxima conservação do tecido saudável.[86] No entanto, cortes permanentes (fixados em parafina) são o padrão ouro da avaliação histológica de melanomas excisados.[14]

Os melanócitos atípicos podem ser mais difíceis de interpretar em cortes de congelamento, em comparação com cortes permanentes. Caso a CMM seja usada, a amostra de citorredução central deve ser analisada como um corte permanente para fornecer informações completas sobre o estadiamento. Pode ser adequado protelar o fechamento da ferida ou a reconstrução até que a avaliação histológica do tecido excisado seja concluída.[14]

Uma revisão sistemática de estudos comparativos concluiu que as taxas de sobrevida e de recorrência local são semelhantes para pacientes com melanoma no tronco e nos membros tratados com CMM ou excisão local ampla.[87] No entanto, uma revisão sistemática adicional que incluiu estudos comparativos e não comparativos revelou que a taxa de recorrência local do melanoma foi significativamente reduzida com CMM em comparação com a excisão local ampla.[88]

Atualmente, a CMM não é recomendada para o tratamento do melanoma se as margens de excisão padrão puderem ser obtidas.[14]

Alternativas à cirurgia

O imiquimode tópico ou a radioterapia podem ser considerados para pacientes selecionados com melanoma in situ ou melanoma locorregional com margens positivas após a biópsia para descartar doença invasiva, ou após a excisão cirúrgica quando a ressecção adicional não for viável.[14][56]

Há evidências de que o imiquimode tópico é seguro e bem tolerado, com taxas de depuração variando de 53% a 92% para pacientes com melanoma in situ, e pode atingir controle locorregional instável para pacientes com melanoma metastático.[89][90]

Biópsia do linfonodo sentinela

A biópsia do linfonodo sentinela (BLS) baseia-se no conceito de que um tumor será drenado para um primeiro linfonodo em particular, com um grupo de linfonodos. Pode haver vários grupos de linfonodos drenantes e vários linfonodos sentinelas, dependendo dos padrões de drenagem linfática individuais.

Um radiotraçador ou um corante azul é injetado por via intradérmica no sítio da lesão primária (antes da excisão local ampla) para identificar o linfonodo sentinela.[14]

A BLS pode ser realizada em pacientes selecionados com melanoma em estádio I e estádio II. Ela permite o estadiamento preciso dos pacientes sem evidência clínica ou radiológica de metástases nodais, e fornece informações prognósticas. O status do linfonodo sentinela é o indicador prognóstico mais importante neste grupo, e pode determinar os próximos passos no tratamento.[14][91]

A BLS não melhora a sobrevida global para pacientes com melanoma, mas a análise de subgrupo do Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT)-I mostrou que a BLS melhora a sobrevida livre de doença em 10 anos para pacientes com melanomas entre 1.2 mm e 3.5 mm de espessura.[73] [ ]

As diretrizes do Reino Unido recomendam considerar a BLS como um procedimento de estadiamento (em vez de terapêutico) para pacientes com espessura de Breslow de 0.8 a 1.0 mm, com pelo menos uma das seguintes características.[56]

Ulceração
Invasão linfovascular
Um índice mitótico de 2 ou mais.

Para pessoas sem características prognósticas adversas, a BLS deve ser considerada com uma espessura de Breslow superior a 1.0 mm.[56] Considere protelar a BLS em gestantes até o período pós-parto.

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam que a BLS seja discutida com os pacientes com doença em estádio IB ou II com as seguintes considerações:[14]

Espessura do tumor <0.8 mm com ulceração
Espessura do tumor de 0.8 a 1.0 mm com ou sem ulceração

Espessura do tumor >0.5 mm que apresenta características prognósticas adversas adicionais (por exemplo, idade ≤42 anos, localização na cabeça/pescoço, invasão linfovascular e/ou índice mitótico ≥2/mm²)

A probabilidade de uma BLS positiva é de 5% a 10% para esses pacientes, com aumento do risco para os pacientes com múltiplas características prognósticas adversas.[14]

A BLS geralmente não é recomendada para os pacientes com tumores <0.8 mm de espessura sem ulceração ou características prognósticas adversas, a menos que haja incerteza significativa sobre a adequação do microestadiamento (por exemplo, margens profundas positivas ou amostragem limitada de uma lesão maior). O risco de BLS positiva nesses pacientes é <5%.[14]

Um ensaio clínico de fase 3 relatou que a BLS não melhora a sobrevida global para pacientes com melanoma, mas a análise de subgrupo do Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT)-I mostrou que a BLS melhora a sobrevida livre de doença em 10 anos para pacientes com melanomas entre 1.2 mm e 3.5 mm de espessura.[73] [ ] No entanto, evidências subsequentes de uma revisão sistemática demonstraram que a BLS está associada a uma melhor sobrevida global nos pacientes com melanoma cutâneo de cabeça e pescoço.[74]

Tratamento adjuvante para melanoma de estádios IIB e IIC

Para os pacientes com melanoma em estádio IIB ou IIC removido com linfonodos sentinelas negativos, a terapia adjuvante com um inibidor de PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe) é recomendada para os pacientes com melanoma em estádio IIB e IIC removido.[14][92][93]

Os pacientes com melanoma em estádio IB, IIB ou IIC removido com linfonodos sentinelas positivos devem ser tratados como pacientes com tumores primários em estádio III.[14] (Consulte a seção - Estádio IIIA/B/C/D com linfonodos sentinelas positivos.)

Se considerado, o benefício e a toxicidade do tratamento devem ser discutidos com o paciente. Além disso, a idade do paciente, capacidade funcional, história pessoal ou familiar de doença autoimune e tolerância ao risco devem ser avaliados.[14]

A primeira análise interina do ensaio clínico Keynote-716 relatou que, a um acompanhamento mediano de 14.4 meses, o pembrolizumabe prolongou significativamente a sobrevida livre de recorrência, em comparação com o placebo (razão de riscos [RR] de 0.65, IC de 95%: 0.46 a 0.92) em pacientes com melanoma em estádio II de alto risco removido.[94] A taxa de sobrevida livre de recorrência em 12 meses foi de 90.5% no grupo de pembrolizumabe, e 83.1% no grupo de placebo. Eventos adversos ao medicamento de grau 3-5 ocorreram em 78 (16.1%) dos pacientes no grupo de pembrolizumabe, e em 21 (4.3%) pacientes no grupo de placebo; 74 (15.3%) versus 12 (2.5%) descontinuaram o uso devido a eventos adversos relacionados ao medicamento.[95] Eventos adversos mediados imunologicamente ocorreram em 36.2% dos pacientes no grupo de pembrolizumabe, em comparação com 8.4% no grupo de placebo. Os eventos adversos mediados imunologicamente mais comuns foram hipotireoidismo e hipertireoidismo. A maioria teve gravidade de grau 1-2.[95] Na segunda análise interina, acompanhamento mediano de 20.9 meses, 15% dos pacientes no grupo pembrolizumabe e 24% no grupo placebo tiveram uma primeira recorrência ou morreram (RR de 0.61, IC de 95%: 0.45 a 0.82).[96]

A terceira análise interina pré-especificada dos desfechos secundários do estudo KEYNOTE-716 relatou que o pembrolizumabe adjuvante melhorou significativamente a sobrevida livre de metástases à distância e reduziu o risco de recorrência, em comparação com o placebo.[97]

Estádio IIIB com satélites microscópicos na biópsia da lesão primária

A microssatelitose representa metástases linfáticas identificadas microscopicamente e indica um aumento do risco de recorrência.[14] Quando a microssatelitose está presente na biópsia inicial, o estádio patológico é pelo menos N1c no estadiamento TNM do AJCC e, portanto, esses pacientes devem ser tratados como tendo doença pelo menos em estádio IIIB.[14] Os pacientes devem ser submetidos à biópsia do linfonodo sentinela. A decisão de não realizar a BLS pode ser baseada em comorbidades significativas do paciente, na preferência do paciente ou em outros fatores, como idade avançada do paciente e/ou capacidade funcional precária.[14] O teste para mutação BRAF deve ser concluído se a terapia sistêmica adjuvante ou um ensaio clínico estiverem sendo considerados.[14]

Estádio IIIA/B/C/D com linfonodos sentinelas negativos

Para os pacientes com linfonodo sentinela negativo, ou que não tiverem sido submetidos à BLS, as opções de tratamento após a excisão ampla incluem terapia sistêmica adjuvante (opções preferenciais nivolumabe, pembrolizumabe ou dabrafenibe associado a trametinibe, se a mutação BRAF V600 for positiva), observação ou entrada em um ensaio clínico.[14]

Estádio IIIA/B/C/D com linfonodos sentinelas positivos

Para os pacientes com melanoma com linfonodo sentinela positivo em estádio IIIA/B/C/D, o teste para mutação em BRAF deve ser considerado, pois a futura terapia direcionada a BRAF pode ser uma opção.[14][56]

Quando a BLS for positiva, o paciente pode ser candidato a uma dissecção linfonodal completa.[14][56] Trata-se da remoção de todos os linfonodos do grupo nodal regional.

No Reino Unido, a dissecção de rotina dos linfonodos não seria oferecida aos pacientes com melanoma em estádio III com doença ganglionar micrometastática detectada por BLS, a menos que:

existam fatores que podem tornar a doença nodal recorrente difícil de controlar; por exemplo, para os pacientes com melanoma de cabeça e pescoço para os quais as terapias adjuvantes para estádio III forem contraindicadas, ou quando o acompanhamento regular não for possível; e
após discussão com o paciente e uma equipe multidisciplinar especializada em câncer de pele.

A dissecção terapêutica completa dos linfonodos é recomendada para os pacientes com melanoma palpável em estádio IIIB a IIID, ou doença nodal confirmada citológica ou histologicamente.[56]

Nos EUA, o tratamento primário preferencial para os pacientes com melanoma com linfonodo sentinela positivo em estádio III/B/C/D é a ultrassonografia ativa do grupo nodal ou outra vigilância radiográfica sem dissecção completa dos linfonodos, se houver expertise institucional disponível.[14]

Em cenários clínicos selecionados, por exemplo incapacidade de aderir à vigilância clínica e por imagens, ou quando as características do tumor primário e a carga tumoral do LS predizem uma alta probabilidade de linfonodos positivos adicionais, a dissecção completa dos linfonodos pode ser considerada para o controle regional da doença.[14]

Com ou sem dissecção linfonodal completa, recomenda-se que a terapia sistêmica adjuvante seja considerada com base no risco de recorrência.[14] Os esquemas preferenciais incluem nivolumabe, pembrolizumabe, dabrafenibe associado a trametinibe, se BRAF v600 positiva.[14]

Nos pacientes com doença em estádio IIIA com volume tumoral muito baixo (T1a/b–T2a/N1a ou N2a), a toxicidade da terapia adjuvante pode superar o benefício.[14]

Os melanomas T1b–T2a/N1a ou N2a em estádio patológico IIIA e depósitos tumorais em LS ≥0.3 mm na dimensão máxima têm maior risco de progressão da doença e podem se beneficiar de uma terapia sistêmica adjuvante. Os pacientes em estádio IIIA com depósitos em LS <0.3 mm na dimensão máxima demonstram IMS em 5 anos semelhante àqueles com melanoma patológico em estádio IB (T2aN0), com consideração para vigilância radiológica e acompanhamento menos intensivos.[14]

Melanoma em estádio III com linfonodos clinicamente positivos

Linfonodos clinicamente positivos (ou seja, palpáveis) estão associados a um prognóstico mais desfavorável do que linfonodos não palpáveis com evidência microscópica, apenas, de melanoma.[14] O tratamento para os pacientes com doença nodal clínica em estádio III inclui uma excisão local ampla com ou sem terapia sistêmica neoadjuvante, seguida de tratamento sistêmico adjuvante e/ou terapia locorregional, ou observação.[14] A escolha da observação versus tratamento sistêmico adjuvante deve levar em consideração o risco de recorrência do melanoma do paciente e o risco de toxicidade do tratamento.[14]

Terapia sistêmica neoadjuvante para melanoma ressecável avançado em estádio III - doença nodal

Os esquemas preferenciais de terapia sistêmica neoadjuvante para o os pacientes com doença nodal ressecável em estádio III incluem o pembrolizumabe, nivolumabe associado a ipilimumabe, ou dabrafenibe associado a trametinibe para os pacientes com mutação BRAF V600 positiva.[14][92]

Há vários ensaios clínicos sobre terapia neoadjuvante em andamento, e os resultados preliminares indicam um papel promissor para essa abordagem de tratamento em pacientes que apresentam resposta patológica completa no momento da cirurgia.[98][99][100][101][102][103] Um estudo de fase 3 de pacientes com melanoma macroscópico ressecável em estádio III relatou que o nivolumabe neoadjuvante associado a ipilimumabe seguido por cirurgia e terapia adjuvante baseada na resposta resultou em uma sobrevida livre de eventos mais longa que a cirurgia seguida por nivolumabe adjuvante.[104]

Cirurgia para melanoma ressecável avançado em estádio III - doença nodal

A excisão local ampla da lesão primária deve ser realizada em todos os pacientes com doença nodal avançada em estádio III, seja após a terapia sistêmica neoadjuvante ou como tratamento inicial.[14] A cirurgia pode incluir a dissecção terapêutica dos linfonodos se não tiver sido realizada previamente.[14]

Tratamentos sistêmicos adjuvantes para melanoma ressecável avançado em estádio III - doença nodal

Após a cirurgia, os pacientes podem receber tratamento adjuvante com um inibidor de PD-1 (nivolumabe ou pembrolizumabe). A inibição de BRAF/MEK com dabrafenibe associado a trametinibe é uma opção alternativa de tratamento adjuvante para pacientes com mutação ativadora BRAF-V600.[14][92]

Se os pacientes receberam pembrolizumabe neoadjuvante, recomenda-se que o pembrolizumabe seja administrado como tratamento adjuvante.[92] No Reino Unido, o pembrolizumabe ou o nivolumabe são recomendados como opção para o tratamento adjuvante do melanoma em estádio III completamente removido com envolvimento linfonodal em adultos.[105][106]

Foi demonstrado que o tratamento adjuvante melhora a taxa de sobrevida livre de recorrência, em comparação com pacientes tratados sem tratamento adjuvante.[107][108]

Inibidores de PD-1

Anticorpos para morte programada 1 (PD-1) e ligante de morte programada 1 (PD-L1) bloqueiam a interação do receptor inibitório PD-1 nas células T com PD-L1 expresso nas células tumorais, facilitando assim a imunidade antitumoral. Eles demonstraram eficácia superior e um perfil de toxicidade mais favorável que ipilimumabe, um inibidor de antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4).

No ensaio clínico CheckMate-238, pacientes com melanoma em estádio IIIB/IIIC e melanoma em estádio IV removido foram randomizados em grupos de nivolumabe ou ipilimumabe por 1 ano.[109] Nivolumabe resultou em sobrevida livre de recorrência significativamente mais longa e taxa mais baixa de eventos adversos de grau 3 ou 4 que a terapia adjuvante com ipilimumabe.

Keynote-054 avaliou o uso de pembrolizumabe adjuvante em pacientes com melanoma em estádio III removido.[110][111] Os pacientes (n=1019) foram randomizados em grupos para pembrolizumabe ou placebo por 1 ano. Em um acompanhamento mediano de 15 meses, o tratamento com pembrolizumabe resultou em uma sobrevida livre de recorrência significativamente mais longa que o placebo, sem novos efeitos tóxicos identificados.[110] A terapia adjuvante com pembrolizumabe resultou em melhora considerável e clinicamente significativa na sobrevida livre de metástase à distância (um endpoint secundário) em um acompanhamento médio de 3-5 anos.[112]

Inibição de BRAF e MEK

A combinação de dabrafenibe (um inibidor de BRAF) associado a trametinibe (um inibidor de MEK) foi explorada no estudo COMBI-AD.[113][114] Os pacientes (n=870) com melanoma em estádio III completamente removido, com mutações em BRAF V600E ou V600K e sem radioterapia ou terapia sistêmica prévia foram randomizados em grupos para dabrafenibe associado a trametinibe ou dois placebos compatíveis, por 12 meses. O ensaio clínico alcançou o desfecho primário de sobrevida livre de recidiva, tanto no momento da análise interina primária a 2.8 anos como em uma análise subsequente a 5 anos. No acompanhamento a 5 anos, a sobrevida livre de recidiva foi de 52% no grupo do dabrafenibe associado a trametinibe adjuvante, em comparação com 36% no grupo do placebo (razão de riscos de 0.51, IC de 95%: 0.42 a 0.61).[115] Esse resultado foi consistente em todos os subgrupos de pacientes, independente do subestádio do estádio III e da mutação em BRAF específica.

Aproximadamente 41% dos pacientes que receberam tratamento adjuvante com dabrafenibe associado a trametinibe apresentaram eventos adversos de grau 3-4, em comparação com 14% do grupo placebo.[113] Além disso, 26% dos pacientes suspenderam prematuramente o tratamento adjuvante com dabrafenibe e trametinibe devido à toxicidade, embora não tenham sido relatadas toxicidade de longo prazo ou mortes relacionadas ao tratamento.[113]

O ensaio clínico BRIM8 avaliou o uso de vemurafenibe (um inibidor de BRAF) adjuvante em pacientes (n=498) com melanoma de estádio IIC/III com mutação em BRAF.[116] Os pacientes foram agrupados em dois coortes; o coorte 1 incluiu pacientes com melanoma de estádio IIC, IIIA e IIIB, e o coorte 2 incluiu pacientes com doença em estádio IIIC. Os pacientes de cada coorte foram randomizados para vemurafenibe ou placebo. O endpoint primário do ensaio clínico foi a sobrevida livre de doença, com teste hierárquico pré-especificado, no qual a sobrevida livre de doença foi testada no coorte 2 antes do coorte 1. O ensaio clínico não alcançou significância estatística no coorte 2, o que fez com que os dados do coorte 1 também fossem estatisticamente insignificantes. Provavelmente, esse ensaio clínico não alcançou seu endpoint de sobrevida livre de recidiva devido à falta de inibição combinada de BRAF e MEK, pois a terapia com agente duplo é necessária para bloquear com sucesso a via de proteína quinase ativada por mitógenos. O uso de inibidores de BRAF de agente único adjuvantes em pacientes com melanoma em estádio III com mutação em BRAF.

Radioterapia adjuvante para melanoma ressecável avançado em estádio III - doença nodal

A radioterapia (RT) direcionada aos grupos nodais pode ser considerada em vez de ou em adição à terapia sistêmica adjuvante em pacientes selecionados com alto risco de recorrência nodal com base na localização, tamanho e número de linfonodos envolvidos, e na extensão extracapsular macroscópica e/ou histológica.[14]

Foi demonstrado que a RT nos grupos nodais adjuvante reduz a recorrência no campo linfonodal, mas nenhuma melhora foi demonstrada na sobrevida livre de recorrência ou na sobrevida global em pacientes com melanoma nodal avançado.[14] As poenciais toxicidades, como linfedema de membros ou complicações orofaríngeas, devem ser consideradas em relação aos benefícios do tratamento.[14]

Melanoma irressecável em estádio III - doença nodal

Para os pacientes com melanoma nodal irressecável em estádio III que tiverem sido submetidos à dissecção dos linfonodos prévia, as opções de tratamento incluem: tratamento sistêmico e/ou radioterapia paliativa e/ou talimogene laherparepvec intralesional e/ou a melhor assistência de suporte possível.[14]

Consulte a seção - Melanoma ressecável limitado em estádio III - metástases satélite/em trânsito para obter mais informações sobre opções de tratamentos sistêmicos e localizados.

Para os pacientes com doença nodal irressecável, considere o tratamento com terapia sistêmica seguida de ressecção, ou trate como melanoma com metástases à distância em estádio IV.[14]

Consulte a seção - Melanoma com metástases à distância em estádio IV.

Melanoma ressecável em estádio III limitado - metástases satélite/em trânsito

As metástases linfáticas podem ser caracterizadas como metástases satélites detectáveis clínica, radiológica ou patologicamente (metástases intralinfáticas dérmicas e/ou subcutâneas que ocorrem a até 2 cm do melanoma primário) ou metástases em trânsito (identificadas entre 2 cm do melanoma primário e os grupos nodais regionais). O limite de 2 cm é consistente com as definições de estadiamento do AJCC, mas as metástases linfáticas satélite e em trânsito são biológica e prognosticamente semelhantes.[14]

As vias de tratamento inicial para as metástases satélite/em trânsito limitadas ressecáveis incluem:[14]

terapia sistêmica neoadjuvante seguida de excisão completa até a obtenção de margens livres,
excisão completa inicial até a obtenção de margens livres,
terapia intralesional com talimogene laherparepvec, ou
terapia sistêmica seguida de avaliação clínica e patológica para determinar a resposta ao tratamento.

O desfecho do tratamento inicial determinará qualquer terapia subsequente.[14]

Para obter mais informações sobre opções de tratamento sistêmico neoadjuvante, consulte a seção - Melanoma ressecável avançado em estádio III - doença nodal.

Excisão até a obtenção de margens livres

Recomenda-se a excisão até a obtenção de margens livres, em vez da excisão ampla, pois não há dados clínicos para apoiar margens cirúrgicas mais amplas para a metástase satélite/em trânsito; no entanto, margens histológicas livres devem ser obtidas.[14]

Terapia sistêmica para melanoma ressecável limitado em estádio III - metástases satélite/em trânsito

A terapia sistêmica combinada é preferencial; os esquemas recomendados incluem nivolumabe associado a ipilimumabe ou nivolumabe/relatlimabe, mas a monoterapia com pembrolizumabe ou nivolumabe pode ser considerada para os pacientes que não desejarem assumir um risco maior de toxicidade ou que tiverem comorbidades ou processos autoimunes que elevariam o risco de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico.[14]

Para pacientes com mutação BRAF V600, os esquemas combinados incluem dabrafenibe associado a trametinibe, vemurafenibe associado a cobimetinibe, encorafenibe associado a binimetinibe ou pembrolizumabe associado a ipilimumabe.[14]

Nivolumabe associado a ipilimumabe

Foi demonstrado que nivolumabe associado a ipilimumabe tem eficácia superior à monoterapia com ipilimumabe para pacientes com melanoma avançado.[117][118][119]

O ensaio clínico aberto CheckMate 204 relatou que o nivolumabe associado a ipilimumabe melhorou significativamente as taxas de resposta intracraniana, as taxas de sobrevida global e as taxas de sobrevida livre de progressão em pacientes com metástases cerebrais assintomáticas.[120][121]

O ensaio clínico CheckMate 067 comparou nivolumabe associado a ipilimumabe, nivolumabe isolado e ipilimumabe isolado em pacientes com melanoma irressecável em estádio III ou IV não tratado previamente.[119] A sobrevida global mediana após um acompanhamento mínimo de 6.5 anos foi de 72.1, 36.9 e 19.9 meses nos grupos de combinação, nivolumabe e ipilimumabe, respectivamente. A sobrevida mediana específica para melanoma foi: não alcançada, 58.7 meses e 21.9 meses, respectivamente. As taxas de sobrevida global em 6.5 anos foram de 57%, 43% e 25% em pacientes com tumores com mutação em BRAF, e 46%, 42% e 22% em pacientes com tumores com mutação em BRAF do tipo selvagem, respectivamente.[119] Uma comparação indireta demonstrou que o nivolumabe associado a ipilimumabe e nivolumabe/relatlimabe têm taxas de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global semelhantes em pacientes com melanoma avançado.[122]

Dados iniciais sugerem que aqueles que mais se beneficiam da terapia combinada com nivolumabe e ipilimumabe em relação à monoterapia com nivolumabe apresentam tumores que não expressam PD-L1.[118]

Nivolumabe/relatlimabe

Foi demonstrado que a combinação de dose fixa de nivolumabe/relatlimabe melhora a sobrevida livre de progressão a 12 meses e a 3 anos, em comparação com pacientes com melanoma avançado que receberam nivolumabe isolado.[123][124]

Uma metanálise de rede relatou que, para pacientes com melanoma avançado, a terapia combinada com nivolumabe/relatlimabe demonstrou benefícios semelhantes para sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global aos pacientes tratados com nivolumabe associado a ipilimumabe.[125]

Os dados disponíveis sobre a utilização de nivolumabe/relatlimabe demonstraram uma sobrevida livre de progressão mediana de 10.1 meses no cenário de primeira linha.[126] Este benefício foi observado com maior frequência em pacientes com PD-L1 <1% e LAG-3 ≥1%.[126]

Os efeitos adversos relacionados com o sistema imunológico são comuns em pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com nivolumabe isoladamente.[123] Foi relatado que efeitos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 ocorrem em aproximadamente 19% dos pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com ~10% dos pacientes que recebem nivolumabe isoladamente.[123]

Monoterapia com inibidor de PD-1

Os inibidores de PD-1 nivolumabe e pembrolizumabe demonstraram maior eficácia que a quimioterapia padrão com dacarbazina e inibição de CTLA-4 com ipilimumabe.[127][128]

Uma análise de 5 anos da monoterapia com nivolumabe como tratamento de primeira linha em pacientes com melanoma avançado com mutação em BRAF do tipo selvagem não tratado previamente confirmou o benefício significativo da monoterapia com nivolumabe, em comparação com dacarbazina para todos os endpoints, inclusive sobrevida de longo prazo.[129] As taxas de resposta objetiva são de aproximadamente 40% (embora seja estimado que 60% dos pacientes apresentem algum grau de regressão do tumor), e a sobrevida pode ser duradoura.[127][128][130]

Um ensaio clínico randomizado e controlado comparou a monoterapia com pembrolizumabe com a monoterapia com ipilimumabe (um anticorpo monoclonal do tipo imunoglobulina G1 [IgG1] humanizado que bloqueia CTLA-4) para pacientes com melanoma avançado.[127] Os pacientes tratados com pembrolizumabe apresentaram melhor taxa de resposta, sobrevida livre de progressão em 6 meses e sobrevida em 12 meses, em comparação com pacientes tratados com ipilimumabe. A sobrevida livre de progressão em seis meses foi de aproximadamente 47% nos dois grupos de pembrolizumabe (intervalo de dosagem de 2 semanas vs. 3 semanas), em comparação com 27.5% no grupo de ipilimumabe. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento foram menos comuns nos grupos de pembrolizumabe, em comparação com os grupos de ipilimumabe.[127] Análises adicionais após 22 meses demonstraram um benefício de sobrevida persistente com pembrolizumabe, em comparação com ipilimumabe.[131] O estudo de acompanhamento de 7 anos relatou que o pembrolizumabe melhorou as taxas de sobrevida em comparação com o ipilimumabe (sobrevida global mediana de 32.7 meses vs. 15.9 meses, respectivamente; RR de 0.70; IC de 95%: 0.58 a 0.83; sobrevida global em 7 anos de 37.8% e 25.3%).[132]

Os eventos adversos de agentes imunoterápicos para melanoma avançado podem incluir tireoidite, reações de pele, colite, pneumonite, hepatite, artropatias e toxicidades cardíacas e neurológicas.[133] Os eventos adversos relacionados à imunoterapia podem afetar qualquer órgão, e sua manifestação pode variar muito entre os pacientes.

Tratamentos localizados para melanoma ressecável limitado em estádio III - metástases satélite/em trânsito

Algumas evidências sugerem que o talimogene laherparepvec, um herpes-vírus modificado que induz lise tumoral e expressão localizada do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) em lesões tumorais, em combinação com o tratamento sistêmico, pode aumentar a eficácia dos agentes sistêmicos.[134] No entanto, um estudo de fase 3 relatou que o talimogene laherparepvec não melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global quando adicionado ao pembrolizumabe em comparação com placebo/pembrolizumabe em pacientes com melanoma avançado.[135]

A injeção direta de um agente em metástases em trânsito demonstra produzir efeitos ablativos locais e ocasionalmente uma resposta sistêmica do hospedeiro com redução do tumor em metástases não injetadas.[136]

Melanoma irressecável/ressecável limítrofe em estádio III - metástases satélite/em trânsito

Para os pacientes com melanoma irressecável/ressecável limítrofe em estádio III com metástases satélites/em trânsito, as opções de tratamento iniciais incluem terapia sistêmica ou opções de terapia regional, como talimogene laherparepvec, radioterapia, paliação de doença sintomática (excisão limitada, terapia de ablação local) ou infusão/perfusão do membro isolado com um esquema baseado em melfalano em certas circunstâncias.[14][56] O tratamento posterior será determinado pelas imagens patológicas e avaliativas para avaliar a resposta ao tratamento inicial.[14]

Cirurgia de excisão limitada

No Reino Unido, a cirurgia de excisão limitada deve ser oferecida como uma opção de primeira linha para os pacientes com metástases em trânsito em estádio III.[56] As diretrizes dos EUA recomendam as terapias sistêmicas como o tratamento inicial preferencial.[14]

Terapia sistêmica para melanoma irressecável/ressecável limítrofe em estádio III - metástases satélite/em trânsito

Os esquemas de terapia sistêmica preferenciais incluem nivolumabe associado a ipilimumabe, ou nivolumabe/relatlimabe, ou monoterapia com pembrolizumabe ou nivolumabe em certas circunstâncias, por exemplo para pacientes com doença em trânsito de baixo volume, o alto risco de toxicidades associado aos esquemas combinados pode superar os benefícios.[14]

Para os pacientes que tiverem recebido terapia sistêmica anteriormente, seja como tratamento ativo ou terapia adjuvante, a seleção do esquema de terapia sistêmica deve ser informada pela resposta prévia.[14] Os pacientes que apresentarem progressão da doença durante ou logo após uma terapia anterior devem considerar uma classe de agentes sistêmicos diferente. Para os pacientes que apresentam controle da doença com terapia sistêmica anterior, e não têm toxicidade residual, mas que posteriormente apresentam progressão/recidiva da doença >3 meses após a interrupção do tratamento, a terapia sistêmica com o mesmo agente ou a mesma classe de agentes pode ser considerada.[14]

Radioterapia para melanoma irressecável/ressecável limítrofe em estádio III - metástases satélite/em trânsito

A RT definitiva ou paliativa pode ser considerada para o melanoma irressecável, dependendo do objetivo do tratamento. A RT definitiva tem como objetivo um controle duradouro do tumor irradiado. A RT paliativa tem a intenção de aliviar os sintomas causados pelo tumor.[14]

Tratamentos localizados para melanoma irressecável/ressecável limítrofe em estádio III - metástases satélite/em trânsito

O talimogene laherparepvec foi associado a uma taxa de resposta (com duração ≥6 meses) de 16% em pacientes altamente selecionados com melanoma metastático irressecável.[14] A eficácia foi demonstrada na doença em estádio IIIB e IIIC da 7ª edição do AJCC, e teve maior probabilidade de ser observada em pacientes virgens de tratamento. O talimogene laherparepvec demonstrou eficácia semelhante na doenças em estádio III da 8ª edição do AJCC clinicamente detectada/macroscópica.[14] No Reino Unido, o talimogene laherparepvec é recomendado apenas para pacientes com melanoma irressecável nos adultos em que a terapia sistêmica não for adequada.[56][137]

A eletroquimioterapia, uma injeção local de agentes quimioterápicos (por exemplo, bleomicina) seguida de um impulso elétrico, não é recomendada nos EUA.[14] No entanto, uma diretriz europeia sugere que ela pode ser proposta como parte de um ensaio clínico para pacientes com metástases satélites/em trânsito.[138] No Reino Unido, a eletroquimioterapia deve ser considerada apenas como parte do tratamento paliativo.[56] Há evidências que sugerem que a eletroquimioterapia é efetiva para o tratamento do melanoma cutâneo metastático.[139][140][141][142][143]

Tratamentos regionais para melanoma irressecável/ressecável limítrofe em estádio III - metástases satélite/em trânsito

A infusão ou perfusão de membro isolado é usada principalmente para os pacientes com doença em um membro apenas com progressão ou contraindicações às terapias padrão.[14] Este procedimento só deve ser realizado em centros com experiência em infusão ou perfusão de membro isolado. No Reino Unido, a infusão ou perfusão de membro isolado só seria considerada para os pacientes nos quais a cirurgia não for viável, ou que tiverem metástases em trânsito recorrentes.[56]

Melanoma metastático distante em estádio IV

Para os pacientes com melanoma com metástases à distância, o teste para mutação em BRAF deve ser considerado se não tiver sido realizado anteriormente em uma lesão metastática.[14] As opções de tratamento variam a depender de se os pacientes têm oligometástases ou metástases à distância amplamente disseminadas.[14]

Metástases à distância oligometastáticas

O tratamento inicial para a doença oligometastática inclui opções de terapia direcionadas à metástase, como ressecção, terapia ablativa estereotáxica, terapia intralesional com talimogene laherparepvec (para as lesões acessíveis), ou terapia sistêmica.[14] As opções sistêmicas preferenciais incluem:[14]

Nivolumabe associado a ipilimumabe
Nivolumabe/relatlimabe
Pembrolizumabe
Nivolumab

As combinações para a mutação BRAF V600 incluem:[14]

Dabrafenibe associado a trametinibe
Vemurafenibe associado a cobimetinibe
Encorafenibe associado a binimetinibe
Pembrolizumabe associado a ipilimumabe

As considerações para o uso de terapia combinada versus monoterapia incluem:

Desejo do paciente por uma eficácia potencialmente melhor e disposição para assumir um risco maior de toxicidade.
Ausência de comorbidades ou processos autoimunes que elevem o risco de efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico.
Carga tumoral e suporte social do paciente, e predisposição para trabalhar com a equipe médica para lidar com as toxicidades.

No Reino Unido, deve-se considerar cirurgia ou outro tratamento ablativo para prevenir ou controlar os sintomas do melanoma oligometastático em estádio IV.[56]

Os planos de tratamento devem ser discutidos por uma equipe multidisciplinar.[14][56]

Para obter evidências sobre a terapia sistêmica, consulte as seções - Melanoma ressecável limitado em estádio III - metástases satélite/em trânsito e Melanoma ressecável avançado em estádio III - doença nodal.

Para obter evidências sobre o talimogene laherparepvec, consulte a seção - Melanoma ressecável limitado em estádio III - metástases satélite/em trânsito.

Metástases à distância amplamente disseminadas

O tratamento para os pacientes com metástases à distância amplamente disseminadas é determinado pela presença ou ausência de metástases cerebrais.[14]

Ausência de metástases cerebrais

As opções de tratamento iniciais para os pacientes com metástases à distância amplamente disseminadas sem metástase cerebral incluem terapia sistêmica, ressecção e/ou radioterapia paliativas e/ou talimogene laherparepvec intralesional para a doença extracraniana sintomática, ou os melhores cuidados de suporte/paliativos possíveis.[14]

Para os esquemas de terapia sistêmica preferenciais, consulte a seção - Metástases à distância oligometastáticas

Presença de metástases cerebrais

Para os pacientes com metástases cerebrais, uma avaliação multidisciplinar (ou seja, neurocirurgia, radio-oncologia, oncologia clínica) antes do início do tratamento é altamente recomendada.[14]

O manejo dos sintomas para os pacientes com metástases cerebrais inclui corticosteroides (a menor dose possível), e pode incluir os anticonvulsivantes de primeira linha padrão para os pacientes que apresentarem convulsões.[14]

Os pacientes com maior carga de doença intracraniana associada a sintomas geralmente necessitarão de terapias direcionadas ao cérebro, por exemplo cirurgia, radioterapia (radiocirurgia estereotáxica (RE)) e tratamento com radiação de corpo inteiro (RCT) paliativa.[14]

Em pacientes com menor volume de metástases cerebrais assintomáticas, bem como naqueles com doença extracraniana extensa, um ciclo inicial de terapia sistêmica pode ser preferível.[14]

É provável que muitos pacientes que apresentam metástases cerebrais precisem tanto de terapia sistêmica quanto de terapia local direcionada ao cérebro durante o tratamento.[14]

A seleção do tratamento inicial dependerá de uma combinação de fatores clínicos, tais como:[14]

A extensão da doença intracraniana, incluindo fatores como tamanho, número e localização das metástases, orienta o tratamento inicial das metástases cerebrais.
A terapia direcionada ao cérebro é a preferencial para os pacientes com metástases sintomáticas, pois há poucos dados que comprovem a eficácia de uma terapia sistêmica inicial.
Nos pacientes com outros cenários clínicos de alto risco (por exemplo, hemorragia, córtex eloquente, tronco encefálico), a terapia direcionada ao cérebro pode ser preferencial à terapia sistêmica.
O contexto em que as metástases cerebrais tiverem se desenvolvido deve ser considerado ao se selecionar o tratamento inicial. Nos pacientes que desenvolverem metástases cerebrais durante a terapia sistêmica, a terapia direcionada ao cérebro pode ser preferencial.

Para os pacientes com metástases cerebrais assintomáticas <3 cm, que não necessitarem de corticosteroides e não tiverem recebido tratamento sistêmico prévio, a terapia sistêmica pode ser considerada; pode não ser necessária nenhuma terapia direcionada ao cérebro na ausência de progressão intracraniana.[14]

Para os pacientes com metástases cerebrais sintomáticas que necessitarem de corticosteroides, ressecção cirúrgica, RE ou inibição de BRAF/MEK inicialmente, pode ser útil reduzir a dose do corticosteroide antes da transição para a imunoterapia.[14]

A American Society for Clinical Oncology sugere que a RE, a radioterapia de cérebro total (RCT) ou uma combinação de RE associada a RCT podem ser consideradas como opções para pacientes com mais de quatro metástases cerebrais não excisadas, com uma KPS ≥70. Para pacientes com melhor prognóstico, ou se houver disponibilidade de terapia sistêmica eficaz, a RE pode ser a opção de preferência.[144]

Cirurgia

A cirurgia é a opção preferencial para lesões grandes e sintomáticas ou lesões únicas em áreas ressecáveis, principalmente quando há incerteza diagnóstica ou quando a amostragem tecidual adicional pode determinar futuras decisões terapêuticas.[14]

A radiação pós-operatória na cavidade de ressecção pode ser considerada para diminuir o risco de recorrência local.
A RCT adjuvante não é recomendada após uma ressecção de metástases cerebrais de melanoma.

Radiocirurgia estereotáxica (RE) ou radioterapia estereotáxica fracionada (REF)

A RE é a modalidade de radiação preferencial para tratar as metástases cerebrais de melanomas e é usada para fornecer radiação de alta dose a múltiplas lesões, geralmente no cérebro ou na coluna.[14]

As lesões grandes devem ser tratadas com RE fracionada para diminuir o risco de radionecrose.
A RCT adjuvante não é recomendada após a RE/REF para as metástases cerebrais de melanomas.

A RE pode ser oferecida a pacientes com metástases cerebrais removidas, dependendo do tamanho da cavidade (<5 cm).[14][144]

Cavidades maiores que 5 cm podem ser tratadas com RTE.[14]

A RE, como a radiocirurgia por faca gama ou acelerador linear, demonstrou um benefício de sobrevida em metástases cerebrais tratadas com uma dessas modalidades.[145] Essas técnicas parecem ter eficácia comparável tanto nas taxas de sobrevida e quanto na redução do tamanho do tumor, com um perfil de efeitos adversos menor em comparação com a irradiação do cérebro total.[146]

Para pacientes com metástase cerebral decorrente de melanoma, a radioterapia combinada com inibidores de checkpoint imunológico melhora a taxa efetiva de tratamento.[147] Evidências demonstraram que os inibidores de checkpoints imunológicos associados à radioterapia melhoram significativamente a sobrevida global dos pacientes com metástase cerebral decorrente de melanoma.[148][149][150][151] A adição de radioterapia pode aumentar a eficácia do inibidor do checkpoint imunológico e induzir uma resposta mais duradoura através do efeito abscopal.[152][153] Um estudo relatou que os inibidores de checkpoints imunológicos associados à radioterapia aumentaram de maneira não significativa ≥3 efeitos adversos neurológicos e ≥3 necroses por radiação em comparação com a radioterapia isolada para pacientes com metástase cerebral decorrente de melanoma.[149]

Melanoma metastático ou irressecável

Para os pacientes com melanoma irressecável, a terapia sistêmica é o tratamento de escolha, e/ou radioterapia paliativa e/ou talimogene laherparepvec intralesional, e/ou os melhores cuidados de suporte possíveis.[14]

Para os esquemas de terapia sistêmica preferenciais, consulte a seção - metástases à distância oligometastáticas.

Inibidores de BRAF/MEK para melanoma irressecável

Um ensaio de fase 3 em pacientes com melanoma metastático com mutação BRAF-V600 virgens de tratamento demonstrou que o tratamento inicial com nivolumabe associado a ipilimumabe seguido por dabrafenibe associado a trametinibe à progressão da doença melhorou significativamente as taxas de sobrevida global a 2 anos em comparação com o tratamento inicial com dabrafenibe associado a trametinibe, seguido por nivolumabe associado a ipilimumabe à progressão da doença.[154]

No entanto, devido à taxa de resposta global mais alta e o momento favorável para a resposta associada aos inibidores de BRAF/MEK, eles podem ser preferíveis quando é necessário o rápido controle da doença (por exemplo, comprometimento atual ou iminente de órgãos essenciais). Em caso de baixa carga da doença, evolução lenta ou comprometimento não iminente de órgãos, a imunoterapia é preferível como tratamento de primeira linha.[138][155]

Foi demonstrado que a terapia combinada com inibidores de BRAF e MEK é superior à monoterapia com inibidor de BRAF.[114][156][157][158][159][160][161] Foi demonstrado que o dabrafenibe associado a trametinibe e o encorafenibe associado a binimetinibe melhoram significativamente a resposta e as taxas de sobrevida em pacientes com melanoma BRAF V600 em comparação com o placebo ou a monoterapia com vemurafenibe.[156][157][160]

Carcinoma de células escamosas cutâneo e outras toxicidades da pele são reduzidas com a terapia combinada.[156][157] A incidência de toxicidade de grau 3 é similar entre agentes combinados e isolados; no entanto, o perfil de eventos adversos tende a ser diferente.[157][160] Um estudo aberto de acompanhamento relatou que o encorafenibe associado a binimetinibe continuou a ter benefícios em longo prazo e um perfil de segurança consistente a 5 anos.[162]

Estadiamento do melanoma

O sistema de estadiamento do AJCC (American Joint Committee on Cancer) descreve a extensão da doença com base nos seguintes fatores anatômicos: tamanho e extensão do tumor primário (T); comprometimento dos linfonodos regionais (N); e presença ou ausência de metástases a distância (M). Fatores de prognóstico não anatômicos (por exemplo, grau do tumor, biomarcadores) podem ser usados para complementar o estadiamento de certos tipos de câncer.[62]

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