Abordagem

O melanoma inicial pode ser assintomático. A história de uma lesão pigmentada nova ou que apresenta alteração deve ser obtida.

História

As perguntas devem se concentrar em quando a lesão foi observada pela primeira vez, embora aproximadamente 25% a 42% dos melanomas surjam de um nevo melanocítico preexistente, do qual muitos não suspeitam.[19][20][21]

Outra pergunta útil está relacionada à mudança de tamanho, formato, coloração ou ulceração da lesão. Se a lesão for pruriginosa ou estiver sangrando, haverá uma grande suspeita.[50]

Crescimentos sem nenhuma história de lesão pigmentada são descritos como melanomas nodulares, amelanóticos ou desmoplásicos.

Alguns marcadores ajudam a identificar os pacientes com risco elevado:[15][17][33][35][36][39][40][41]​[42][44][45][46][47][51]

  • História pessoal ou familiar de melanoma

  • História pessoal de câncer de pele (inclusive danos actínicos)

  • Tipo de pele I ou II (pele branca) de Fitzpatrick

  • Olhos claros

  • Alta densidade de sardas

  • Cabelo ruivo ou louro

  • Uso prévio de câmara de bronzeamento

  • História de queimaduras solares na infância

  • Grande número de nevos melanocíticos

  • Presença de nevos melanocíticos atípicos (anteriormente chamados nevos displásicos)

  • Presença de nevos melanocíticos congênitos grandes (>20 cm)

  • Síndromes genéticas com predisposição a câncer de pele (por exemplo, xeroderma pigmentoso)

  • Imunossupressão (ou seja, medicamentos imunossupressores, história de terapia extensa com psoraleno + raios ultravioleta A [PUVA] ou HIV).

Sintomas constitucionais, como tosse, perda de peso, fadiga, sudorese noturna e cefaleia, podem ser sintomas de metástase sistêmica em um paciente com história de melanoma.

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Classificação do tipo de pele de FitzpatrickCriado pelo BMJ Knowledge Centre [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@5b0f9faa

Exame físico

Os pacientes devem submeter-se a um exame físico completo da superfície inteira da pele, incluindo o couro cabeludo e as membranas mucosas.

O mnemônico de sinais de melanoma ABCD (Assimetria, Borda, Cor e Diâmetro) da American Cancer Society é útil para detecção precoce de melanoma por médicos e pacientes.[52] A adição da letra E para "evolução" tem sido proposta para aumentar a sensibilidade e a especificidade do diagnóstico com o uso da regra do ABCD.[50]

  • Assimetria da lesão

  • Borda irregular

  • Cor variável

  • Diâmetro >6 mm

  • Evolução.

Foi reportada uma especificidade de 0.88 e uma sensibilidade de 0.73 para o melanoma, se forem observadas 2 de 3 das características a seguir: contorno irregular, diâmetro >6 mm e variação da cor.[52]

Além dos ABCDEs do melanoma, qualquer lesão melanocítica que tenha aparência atípica com relação aos sinais circundantes do paciente deve levantar suspeitas. Esse achado foi denominado "sinal do patinho feio".[50][53]

Lesões de melanoma precoce, principalmente aquelas que acometem partes expostas ao sol e locais nas extremidades, podem ser completamente maculares.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Melanoma com disseminação superficialDo acervo pessoal do Dr. Hobart Walling e Dr. Brian Swick. [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@64165a0e Entretanto, com a progressão, elas geralmente desenvolvem um componente papular ou nodular.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Melanoma nodularDo acervo pessoal do Dr. Hobart Walling e Dr. Brian Swick. [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@25dc990c

Melanomas com características atípicas, como aqueles que não têm pigmento (melanomas amelanóticos) ou que se parecem com ceratoses seborreicas, podem ser difíceis de diagnosticar sem um alto índice de suspeita.

Os melanomas nodulares tendem a crescer rapidamente e, com frequência, não seguem os critérios do ABCD.[54]

No contexto de faixas pigmentadas no leito ungueal e na matriz (melanoníquia estriada), a extensão do pigmento na dobra ungueal, proximal ou lateral é conhecida como sinal de Hutchinson e é preocupante no que se refere ao melanoma.[55][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Melanoma subungueal in situDo acervo pessoal do Dr. Hobart Walling e Dr. Brian Swick. [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@4789d20a

Massas subcutâneas entre a lesão cutânea e o grupo de linfonodos drenantes devem levantar suspeita clínica de metástases em trânsito (intralinfáticas). A linfadenopatia fixa é preocupante com relação à metástase nodal regional.

Dermatoscopia

No Reino Unido, recomenda-se que qualquer lesão suspeita de melanoma ao exame físico seja avaliada posteriormente com dermatoscopia.​[56][57][58][59]​ Nos EUA, a biópsia de pele é o método preferencial para avaliação adicional das lesões suspeitas.[14]

Na avaliação dermatoscópica, a lesão cutânea geralmente é coberta com um líquido de imersão. A lesão cutânea é inspecionada com uma lente de aumento manual conectada a uma fonte luminosa. Os dermatoscópios com fonte de luz polarizada não requerem líquido de imersão.

A função mais importante da dermatoscopia é realizar a distinção entre melanoma e lesões melanocíticas benignas. Entretanto, a técnica também é útil para distinguir lesões melanocíticas de lesões pigmentadas não melanocíticas, como ceratoses seborreicas, carcinomas basocelulares pigmentados e lesões vasculares.

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Dermatoscopia: a função mais importante da dermatoscopia é realizar a distinção entre melanoma e lesões melanocíticas benignas© DermNet New Zealand; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@4a18bc1

O uso da dermatoscopia, por profissionais treinados, resulta em maior precisão diagnóstica em comparação com o exame a olho nu isoladamente.[60] Utilizando a dermatoscopia, a sensibilidade não absoluta para o diagnóstico de melanoma aumentou em 19% (83.2% com dermoscopia versus 69.6% sem dermoscopia).[61]

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Principais características dermatoscópicas do melanoma: (A) melanoma que se manifesta com glóbulos e pontos atípicos de diferentes tamanhos e formas (setas amarelas), áreas irregulares de rede atípica (seta de ponta azul) e véu branco-azulado (seta azul). (B) Melanoma com vasculatura polimorfa difusa, que consiste em vasos com formato de serpentina, pontilhados e glomerulares, e pode ser encontrada em toda a lesão (setas de ponta amarela); além disso, são observadas áreas irregulares de rede atípica (setas de ponta azul). (C) Melanoma com disseminação superficial com pseudópodes distribuídos assimetricamente ao redor da lesão (setas de ponta preta). (D) Melanoma com a estrutura de regressão cinza-azulada polvilhada (asterisco preto); também são observadas linhas brancas brilhantes em toda a lesão (setas vermelhas) com um véu branco-azulado central (seta de ponta vermelha).Wolner ZJ et al. Enhancing skin cancer diagnosis with dermoscopy. Dermatol Clin. 2017 Oct;35(4):417-37; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@5aaff58c

Biópsia de pele

A análise histopatológica de uma lesão pigmentada atípica nova ou em mudança é essencial no diagnóstico. Toda lesão suspeita deve ser submetida à biópsia. A excisão de lesões pigmentadas permite que o dermatopatologista faça um diagnóstico preciso do melanoma. Além disso, ela influencia no prognóstico e na extensão de uma cirurgia adicional ou de outro tratamento.[14]

O manejo ideal é uma excisão completa da lesão em espessura total com uma margem de 1-3 mm.[14][62]​​ A biópsia incisional ou por punção da espessura total da porção clinicamente mais espessa ou mais atípica da lesão é aceitável e pode ser preferencial em certas áreas anatômicas (por exemplo, palmas/solas, dígitos, rosto, orelhas), ou para as lesões muito grandes. Biópsias "exploratórias" múltiplas 3podem ajudar a orientar o tratamento das lesões muito grandes.[14]

A biópsia de pele confirma o diagnóstico de melanoma e fornece informações prognósticas. Os indicadores de prognóstico incluem a espessura do tumor medida como espessura de Breslow (profundidade da invasão medida em milímetros, do topo da camada celular granular até o ponto de penetração mais profundo do tumor na derme ou na tela subcutânea), ulceração, contagem mitótica, invasão vascular e satélites microscópicos.[14][63] Um prognóstico desfavorável está associado à maior profundidade de invasão, ulceração, maior contagem mitótica, invasão vascular, regressão e presença de satélites microscópicos.[14]

Imuno-histoquímica

A imuno-histoquímica é cada vez mais utilizada para interpretar biópsias que não são facilmente classificadas com base em características histopatológicas.[64][65] Pode ajudar a distinguir lesões melanocíticas de tumores de origem diferente e lesões melanocíticas benignas de malignas.[66]

Os marcadores melanocíticos que podem ser usados na análise imuno-histoquímica incluem Melan-A/MART-1, S-100, FTMI, tirosinase, HMB45, SOX10 e PRAME.[14][64][67][68]​

Análise genômica do melanoma

Serve para identificar mutações genéticas comuns associadas ao melanoma. Cada vez mais, perfis genéticos são realizados para testar mutações de interesse.

análise mutacional em BRAF

Aproximadamente 40% dos melanomas contêm uma mutação ativadora no gene BRAF, mais comumente na posição V600. A troca de uma valina por glutamato no códon 600 (V600E) é responsável por 75% a 90% das mutações em BRAF no melanoma. Outras mutações menos comuns incluem a troca de valina por lisina (V600K) em 10% a 30% das mutações em BRAF e a troca de valina por arginina (V600R) em 1% a 3% dos casos. Essas mutações causam a ativação constitutiva da proteína quinase ativada por mitógenos que sinaliza a via.[26][27][28]

As recomendações para a análise mutacional do BRAF variam de acordo com o país. Geralmente, é realizado em pacientes que necessitarão de terapia sistêmica e naqueles com alto risco de recorrência para os quais a terapia futura direcionada ao BRAF pode ser apropriada.[14][56]​

No Reino Unido, a imuno-histoquímica é recomendada como teste inicial para BRAF V600E, se disponível.[56] Ela é rápida, com alta sensibilidade e especificidade para a mutação V600E em BRAF.[69] Se a imuno-histoquímica for inconclusiva ou negativa, um teste genético em BRAF diferente deverá ser tentado.[56]

Está disponível um ensaio molecular automatizado para identificar as mutações em BRAF na posição V600, mas ele detecta prontamente apenas a mutação V600E.[70] Várias outras plataformas, incluindo pirossequenciamento, sequenciamento de última geração e sequenciamento de Sanger, detectam todas as mutações V600 conhecidas.

Todos os pacientes com teste positivo para mutação V600 em BRAF são elegíveis para terapia com inibidores de BRAF/MEK.

Análise de mutação em NRAS

Mutações em NRAS ativam as vias da proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK) e fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K), promovendo assim a proliferação e sobrevivência tumoral, são encontradas em aproximadamente 15% a 25% dos melanomas e estão associadas à doença de rápida progressão.[25][71]

Mais de 80% das mutações em NRAS envolvem uma mutação pontual que leva à substituição da glutamina por leucina na posição 61, e no melanoma são geralmente mutuamente exclusivas das mutações em BRAF.

Os métodos de detecção incluem análise de fusão de alta resolução pós-reação em cadeia da polimerase.

Análise de mutação em CDKN2A

  • Mutações no gene CDKN2A no cromossomo 9 foram encontradas em famílias com a síndrome do nevo atípico e em 39% das famílias com tendência a desenvolver melanoma.[18][38]

  • Sequenciamento de nova geração ou ensaios de gene único podem ser usados para testes moleculares no cenário de pesquisa.

Estadiamento clínico do melanoma: sistema de estadiamento de tumor-nodo-metástase (TNM) do American Joint Committee on Cancer (8a edição)

O sistema de estadiamento do AJCC (American Joint Committee on Cancer) descreve a extensão da doença com base nos seguintes fatores anatômicos: tamanho e extensão do tumor primário (T); comprometimento dos linfonodos regionais (N); e presença ou ausência de metástases à distância (M).[62] Fatores de prognóstico não anatômicos (por exemplo, grau do tumor, biomarcadores) podem ser usados para complementar o estadiamento de certos tipos de câncer.

Em geral, o melanoma cutâneo é categorizado como:[14]

  • Doença localizada (sem evidência de metástases, estádio I-II)

  • Doença regional (estádio III)

  • Doença metastática distante (estádio IV).

Exames por imagem

A ultrassonografia de grupos de linfonodos pode ser realizada antes da biópsia do linfonodo sentinela, se o exame físico dos linfonodos for ambíguo. A ultrassonografia não é necessária para linfonodos clinicamente suspeitos, pois a biópsia é indicada. Quaisquer linfonodos suspeitos identificados na ultrassonografia devem ser submetidos à biópsia.[14]

Imagem de corte transversal de linha basal

As recomendações das diretrizes para o uso de imagens de corte transversal de linha basal diferem.

No Reino Unido, a tomografia computadorizada com contraste de corpo inteiro e cérebro (CE-CT) deve ser considerada para pessoas com melanoma em estádio IIB.[56] O estadiamento com CE-CT deve ser oferecido a todos os pacientes com melanoma IIC a IV. Se disponível, uma ressonância nuclear magnética (RNM) cerebral pode ser usada em vez de uma CE-TC cerebral.[56]

Uma RNM de corpo inteiro e cérebro, em vez de CE-CT, deve ser oferecida para:[56]

  • Crianças e adultos jovens (do nascimento aos 24 anos) com melanoma em estádio IIB e IV

  • Mulheres com melanoma em estádio IIB a IV que estão grávidas.

Para pessoas com melanoma em estádio IIIC a IV e um dos seguintes fatores de risco, uma RNM cerebral de estadiamento, em vez de uma CE-CT, pode ser considerada:[56]

  • Índice mitótico de 5 ou mais

  • Melanoma primário no couro cabeludo

Se o tratamento adjuvante for iniciado mais de 8 semanas após o estadiamento inicial, uma repetição do estadiamento deve ser considerada antes de iniciar o tratamento adjuvante.[56]

Os exames de imagem de rotina não são recomendados para as pessoas com melanoma em estádio IA, e não devem ser considerados antes da biópsia do linfonodo sentinela (BLS), a menos que haja suspeita de metástases linfonodais ou à distância.[56]

Uma diretriz europeia recomenda que exames de imagem cerebral basais com ressonância nuclear magnética (RNM) com contraste intravenoso ou TC sejam considerados para os pacientes com melanoma em estádio IIC com prognóstico desfavorável, e são indicados para todos os pacientes com melanoma em estádios III a IV.​​[67]​ A RNM com contraste intravenoso é o método preferencial para imagens cerebrais, pois é melhor na detecção de metástases cerebrais do que a TC.[67]

Nos EUA, a imagem transversal basal para estadiamento deve ser considerada para pacientes com melanoma em estádio IIIa (linfonodo sentinela positivo) e é indicada para todos os pacientes com melanoma em estádio IIIb, IIIc, IIId e IV. Os estudos de imagem devem incluir tórax, abdome e pelve, além do pescoço, se clinicamente indicado. TC ou tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose/tomografia computadorizada (FDG-CT/PET) podem ser usadas.[14] FDG-CT/PET tem a maior especificidade, sensibilidade e razão de chances de diagnóstico para metástases à distância.[72]​ Para os estádios IIIb, IIIc e IIId, exames de imagem cerebral para estadiamento basal podem ser indicados antes do início da terapia, e são recomendados para todos os pacientes com melanoma em estádio IV.[14]

Os exames de imagem também devem ser realizados para avaliar quaisquer sintomas ou sinais sugestivos de possíveis metástases (por exemplo, cefaleia), se presentes, em qualquer estádio da doença.[14]

Biópsia do linfonodo sentinela

A biópsia do linfonodo sentinela (BLS) baseia-se no conceito de que um tumor será drenado para um primeiro linfonodo em particular dentro de um grupo de linfonodos. Pode haver vários grupos de linfonodos drenantes e vários linfonodos sentinelas, dependendo dos padrões de drenagem linfática individuais.

Um traçador ou um corante azul é injetado por via intradérmica no sítio da lesão primária (antes da excisão local ampla) para identificar o linfonodo sentinela.[14]

A BLS pode ser realizada em pacientes selecionados com melanoma em estádio I e estádio II. Ela permite o estadiamento preciso de pacientes sem evidência clínica ou radiológica de metástases nodais e fornece informações prognósticas.[14]

As diretrizes do Reino Unido recomendam considerar a BLS como um procedimento de estadiamento (em vez de terapêutico) para pacientes com espessura de Breslow de 0.8 a 1.0 mm, com pelo menos uma das seguintes características:[56]

  • Ulceração

  • Invasão linfovascular

  • Um índice mitótico de 2 ou mais.

Para pessoas sem características prognósticas adversas, a BLS deve ser considerada com uma espessura de Breslow superior a 1.0 mm.[56] Considere protelar a BLS em gestantes até o período pós-parto.

As diretrizes da NCCN recomendam que a BLS seja discutida com os pacientes com doença em estádio IB ou II com as seguintes considerações:[14]

  • Espessura do tumor <0.8 mm com ulceração

  • Espessura do tumor de 0.8 a 1.0 mm com ou sem ulceração

  • Espessura do tumor >0.5 mm que apresenta características prognósticas adversas adicionais (por exemplo, idade ≤42 anos, localização na cabeça/pescoço, invasão linfovascular e/ou índice mitótico ≥2/mm²)

A probabilidade de uma BLS positiva é de 5% a 10% para esses pacientes, com aumento do risco para os pacientes com múltiplas características prognósticas adversas.[14]

A BLS geralmente não é recomendada para os pacientes com tumores <0.8 mm de espessura sem ulceração ou características prognósticas adversas, a menos que haja incerteza significativa sobre a adequação do microestadiamento (por exemplo, margens profundas positivas ou amostragem limitada de uma lesão maior). O risco de BLS positiva nesses pacientes é <5%.[14]

Um ensaio clínico de fase 3 relatou que a BLS não melhora a sobrevida global para pacientes com melanoma, mas a análise de subgrupo do Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT)-I mostrou que a BLS melhora a sobrevida livre de doença em 10 anos para pacientes com melanomas entre 1.2 mm e 3.5 mm de espessura.[73] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​ No entanto, evidências subsequentes de uma revisão sistemática demonstraram que a BLS está associada a uma melhor sobrevida global nos pacientes com melanoma cutâneo de cabeça e pescoço.[74]

Exames laboratoriais

A lactato desidrogenase (LDH) sérica tem valor prognóstico em pacientes com melanoma em estádio IV e foi incorporada ao sistema de estadiamento do AJCC para melanoma.[14][62][75] Pacientes com metástases à distância e LDH elevada estão na categoria de maior risco.[14]

Algumas evidências sugerem que a LDH pode servir como um potencial biomarcador para identificar pacientes que se beneficiariam do tratamento anti-PD 1/PD-L1.[76]

Geralmente, nenhum exame de sangue é necessário em pacientes com outros estádios de melanoma, a menos que tenham sintomas sistêmicos.

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