Melanoma - Novos tratamentos | BMJ Best Practice

Terapia combinada adjuvante co nivolumabe e ipilimumabe para doença avançada ressecável

Ensaios clínicos de fase 2/3 demonstraram que nivolumabe adjuvante associado a ipilimumabe melhorou significativamente a sobrevida em pacientes com melanoma em estádio IV removido, sem evidência de doença em comparação com placebo, mas nenhuma diferença significativa foi encontrada entre a terapia combinada em comparação com nivolumabe isolado para pacientes com melanoma em estádio IIIB-D ou IV removido.[165][166] No entanto, embora não tenha havido nenhum benefício demonstrável do tratamento adjuvante com nivolumabe associado ao ipilimumabe em comparação com nivolumabe isolado na doença em estádio 3 removida, existem alguns dados que sugerem benefício no cenário em estádio 4 removido.[165][166] Eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento foram relatados em 32.6% dos pacientes no grupo de combinação e 12.8% no grupo de nivolumabe em doses mais baixas, mas quando doses mais altas foram usadas nos estádios 2 e 4 doestudo, os efeitos adversos aumentaram para 71% e 29% dos pacientes, respectivamente.[165][166]

Binimetinibe para melanoma com mutação em NRAS

O ensaio clínico NEMO avaliou a eficácia e a segurança do inibidor de proteína quinase ativada por mitógenos (MEK) binimetinibe versus a dacarbazina em pacientes com melanoma avançado com mutação em NRAS e constatou que o binimetinibe melhorou a sobrevida livre de progressão em comparação com a dacarbazina, e foi tolerável.[167] As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam o binimetinibe como útil em certas circunstâncias para pacientes com tumores com mutação em NRAS que apresentam progressão após terapia com inibidor do checkpoint imunológico.[14]

Terapia direcionada contra melanoma com mutações em KIT

Mutações no oncogene KIT são características dos subtipos de melanoma acral e mucoso. O valor terapêutico dos inibidores de KIT (imatinibe, nilotinibe, dasatinibe e sunitinibe) foi avaliado em uma revisão sistemática e em uma metanálise de um braço.[168] A taxa de resposta objetiva (TRO) combinada dos inibidores de KIT foi de 15% para melanoma irressecável ou metastático da mucosa, acral ou com danos crônicos provocados pelo sol. Análises de subgrupos revelaram a maior taxa de resposta objetiva (TRO) para nilotinibe (20%).[168] Em um ensaio clínico de braço único realizado com pacientes com melanoma metastático ou inoperável com mutação em KIT, 10 de 11 pacientes com resposta a nilotinibe apresentaram mutações no exon 11 do gene KIT, o que sugere que nilotinibe pode ser um tratamento eficaz para pacientes com mutações específicas em KIT.[169]

Combinações de terapia direcionada e imunoterapia

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou a terapia combinada com o anticorpo anti-proteína de morte celular programada 1 (PD-1) atezolizumabe, em combinação com cobimetinibe e vemurafenibe, para pacientes com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600. Em um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3, a combinação de atezolizumabe, cobimetinibe e vemurafenibe foi associada com uma sobrevida mediana livre de progressão mais longa, e uma maior toxicidade em pacientes com doença metastática ou irressecável, em comparação com o cobimetinibe associado a vemurafenibe.[170] No entanto, os dados de acompanhamento relataram que o esquema triplo não melhorou significativamente a sobrevida global em comparação com o placebo.[171] As diretrizes da NCCN recomendam pembrolizumabe associado ao lenvatinibe como um tratamento potencial para pacientes com melanoma com mutação BRAF V600 que evoluíram com imunoterapia sistêmica ou que evoluíram após tratamento com inibidor de BRAF/MEK, caso não tenham recebido anteriormente.[14] Esta combinação também é recomendada como um tratamento potencial para pacientes sem mutação BRAF V600 que evoluíram com monoterapia anti-PD1, caso ainda não tenham recebido.[14]

Alvos moleculares novos e imunológicos

Bempegaldesleucina, um agonista da via de interleucina 2 (BEMPEG/NKTR-214) está sendo investigado em ensaios clínicos de fase 3, em combinação com nivolumabe.[172] Preferencialmente, a bempegaldesleucina ativa células T CD8+ e células Natural Killer, que destroem as células cancerígenas. Outros pontos de checagem do receptor de célula imune também estão sendo estudados, incluindo LAG3 e GITR. A Food and Drug Administration dos EUA concedeu a designação de tramitação rápida para alrizomadlina, que tem como alvo a via p53. A alrizomadlina se liga e inativa MDM2. Em células saudáveis, MDM2 se liga e inativa p53. Ao bloquear esse processo, a alrizomadlina induz a via de supressão do tumor p53. Um ensaio clínico de fase 2 com alrizomadlina associada a pembrolizumabe para melanoma refratário/recidivante está em andamento.[173]

Lifileucel

A FDA concedeu aprovação acelerada para o lifileucel, uma terapia com linfócitos infiltrantes de tumor, para o tratamento de pacientes com melanoma irressecável ou metastático que progrediram durante ou após a terapia anti-PD-1, e caso BRAF V600 positivo, um inibidor de BRAF com ou sem um inibidor de MEK. Os ensaios de fase 2 demonstraram que o lifileucel melhorou a resposta tumoral em pacientes com melanoma avançado que haviam sido fortemente pré-tratados; um estudo relatou que os participantes haviam recebido pelo menos três terapias anteriores, incluindo inibidores de PD-1 e PD-L1.[174][175]

Vusolimogene oderparepvec

O vusolimogene oderparepvec é um herpes vírus modificado que infecta e lisa seletivamente células tumorais.[176] Os primeiros resultados dos ensaios clínicos de fase 1 e 2 sugerem que o nivolumabe associado a vusolimogene oderparepvec é seguro e efetivo em pacientes com melanoma avançado que não tiverem respondido à terapia com anti-PD-1 ou anti-CTLA4.[177] Um ensaio clínico de fase 3 está em andamento.[178] O vusolimogene oderparepvec (em combinação com nivolumabe) recebeu aprovação da FDA como terapia inovadora.

Terapias com receptor de células T

As terapias com receptores de células T equipam as células T ativadas com receptores específicos que têm como alvo seus antígenos complementares de câncer. Uma revisão sistemática demonstrou que, para pacientes com melanoma cutâneo, a terapia com receptor de célula T melhora a atividade antitumoral e as taxas de sobrevida semelhantes às relatadas para a terapia com linfócitos infiltrantes de tumor, com um benefício significativamente maior para células direcionadas aos antígenos de câncer/testículos.[179]