Abordagem
Todos os pacientes com traço talassêmico beta, talassemia beta intermédia ou talassemia beta maior precisam de aconselhamento genético.
Traço talassêmico beta
Esses indivíduos geralmente são assintomáticos e não precisam de transfusões. Eles devem ser orientados a evitar a suplementação de ferro para anemia, a menos que realmente estejam com deficiência de ferro.
Talassemia beta intermediária
Geralmente, os pacientes com talassemia beta intermédia não precisam de transfusões regulares. Esses pacientes são classificados como portadores de talassemia não dependente de transfusão (TNDT) e são capazes de crescer e se desenvolver a uma velocidade quase normal, apesar da anemia. Entretanto, durante os períodos de estresse, como no perioperatório ou após uma doença ou infecção importante, a anemia pode se tornar grave e podem-se desenvolver sintomas. As transfusões podem ser administradas nesses momentos; a frequência dessas transfusões varia de uma pessoa para outra. A esplenomegalia é quase inevitável na talassemia beta intermédia e a esplenectomia poderá ser realizada.
Talassemia beta intermediária dependente de transfusão
Alguns pacientes com talassemia beta intermédia podem apresentar anemia profunda causada pela eritropoiese ineficiente, que pode levar a letargia, intolerância ao esforço e a mal-estar geral. A longo prazo, isso provocará retardo de crescimento e desenvolvimento bem como alterações na aparência e na compleição física. Isso pode incluir anormalidades ósseas do crânio, alterações esqueléticas e distensão abdominal por causa da hepatoesplenomegalia evidente. Esses pacientes podem precisar de transfusões regulares para tratar os sintomas e reduzir o risco de complicações; portanto, são considerados dependentes de transfusão e devem ser tratados de maneira similar aos pacientes com talassemia beta maior.
Os pacientes transfundidos devem receber monitoramento em relação à sobrecarga de ferro e quelação de ferro apropriada. Nos pacientes dependentes de transfusão, há indícios de que a normalização da carga de ferro total no organismo pode apresentar os benefícios adicionais de melhorar a tolerância à glicose e reduzir outros depósitos endócrinos de ferro.[27][28] No entanto, são necessários estudos maiores para confirmar esses achados. O transplante de células-tronco é a única terapia curativa.
Talassemia beta maior
As transfusões de eritrócitos regulares e terapia quelante de ferro são a base do tratamento da talassemia beta maior.[29] As metas do tratamento são manter um nível de hemoglobina que permita um crescimento e desenvolvimento normais, sem danos aos órgãos pela hipóxia crônica e suprimir a eritropoiese ineficaz, que pode contribuir para alterações esqueléticas com um desfecho cosmético desfavorável.
Para alcançar essas metas, o objetivo do tratamento deve ser manter o nível de hemoglobina acima de 100 g/L (10 g/dL) o tempo todo.[29] Se não tratada, a anemia grave decorrente de eritropoiese ineficiente, causaria insuficiência cardíaca e morte no primeiro ou segundo ano de vida.
Geralmente, os pacientes com talassemia beta maior iniciam a transfusão na infância, recebendo unidades separadas de concentrado de eritrócitos a cada 4 semanas, com a meta de manter o nível de hemoglobina acima de 95-100 g/L (9.5-10.0 g/gL a todo momento.[30] Quando tiverem 18 meses a 2 anos, essas crianças estarão em um esquema regular, recebendo transfusões de 1 unidade de concentrado de eritrócitos a cada 3 a 4 semanas. A transfusão de 1 unidade de sangue continua até que o paciente pese de 35 a 40 kg e, depois, começa a receber 2 unidades a cada transfusão. Unidades fracionadas não são o ideal, devido à exposição a doadores adicionais sem o benefício total da unidade completa sendo transfundida.
Normalmente, os adultos recebem uma transfusão de 2 unidades a cada 2 a 3 semanas. Na ausência de uma terapia curativa mais definitiva, como transplante de células-tronco, esse esquema continua para o resto da vida. Em alguns centros, isso é feito em um ambiente ambulatorial e os concentrados de eritrócitos com redução de leucócitos são o produto de escolha.[30]
Os pacientes que receberam transfusão devem receber monitoramento em relação à sobrecarga de ferro e quelação de ferro apropriada. Nos pacientes dependentes de transfusão, há indícios de que a normalização da carga de ferro total no organismo pode apresentar os benefícios adicionais de melhorar a tolerância à glicose e reduzir outros depósitos endócrinos de ferro.[27][28] No entanto, são necessários estudos maiores para confirmar esses achados. O transplante de células-tronco é a única terapia curativa.
Desenvolvimento de sobrecarga de ferro
Na talassemia beta maior e intermédia, o acúmulo de ferro resulta, inevitavelmente, de uma combinação de absorção intestinal aumentada secundária à eritropoiese ineficaz (mais na intermédia) e do ferro derivado da transfusão de eritrócitos (mais na maior). Embora a sobrecarga férrica transfusional seja mais previsível, os pacientes não dependentes de transfusão também podem apresentar quantidades significativas de carga de ferro e devem ser monitorados minuciosamente.[31]
O principal objetivo da terapia de quelação é prevenir o depósito excessivo de ferro tecidual, evitando, assim, danos de órgão e a morbidade e mortalidade resultantes. Níveis seguros de ferro nos tecidos podem ser mantidos quando há um equilíbrio entre a quantidade de ferro que entra no corpo e a que é removida.
Muitas variáveis são importantes na determinação da morbidade relacionada à carga de ferro aumentada no organismo. Elas incluem:
Idade na qual a terapia de transfusão se iniciou
Duração da terapia de transfusão
Início e manutenção da quelação eficaz.
Os fatores de modificação adicionais incluem determinantes genéticos, o uso de bebidas alcoólicas, a hepatite viral coexistente e medicamentos que o paciente possa estar tomando. A complexa interação entre o distúrbio subjacente e esses fatores desempenha um papel fundamental na fisiopatologia da toxicidade do ferro em cada paciente.
Medição da carga de ferro no organismo
A meta da terapia para pacientes com sobrecarga de ferro transfusional é manter o equilíbrio de ferro em níveis baixos nos tecidos prevenindo, assim, o desenvolvimento de sobrecarga e suas complicações.[32][33] A concentração hepática de ferro é usada para avaliar a carga de ferro no organismo; medições seriadas da concentração hepática de ferro ao longo do tempo são um meio preciso e confiável de monitoramento da progressão da carga de ferro e da eficácia da terapia de quelação. Uma concentração hepática de ferro >7 mg Fe/g de peso seco está associada a um risco elevado de fibrose hepática, diabetes e outras complicações de sobrecarga de ferro.[34]
Com base nesses dados, a manutenção da concentração hepática de ferro na "faixa ideal" de 3 a 7 mg Fe/g de peso seco deve minimizar a deposição de ferro nos locais de parênquima de não armazenamento e previne toxicidade significativa. Nos pacientes dependentes de transfusão, há indícios de que a normalização da carga de ferro total no organismo pode apresentar os benefícios adicionais de melhorar a tolerância à glicose e reduzir outros depósitos endócrinos de ferro.[27][28] No entanto, estudos maiores são necessários para confirmar esses achados.
O aumento consistente nos níveis de ferritina sérica ou transfusões intermitentes em um volume que, provavelmente, exigirá quelação (por exemplo, 6 a 8 transfusões de 15 mL/kg cada) devem desencadear a avaliação por RNM em R2 (1/T2) ou R2* (1/T2*) da concentração hepática de ferro.[35][36]
Carga de ferro cardíaca
A correlação entre as concentrações de ferro hepática e cardíaca não é satisfatória, e a avaliação independente do ferro miocárdico é recomendada. Um substituto para a carga de ferro cardíaca, a T2* miocárdica (um parâmetro de relaxamento oriundo da falta de uniformidade do campo magnético local que está aumentada com a deposição de ferro), mostrou a correspondência com a função.[37] O limite de cardiopatia "grave" também foi reduzido para um valor de T2* de 8 mseg, abaixo do qual há um risco muito alto para desenvolvimento de cardiopatia.
Evite interpretar os níveis de ferro sérico e pancreático
Recomenda-se precaução ao interpretar o nível de ferritina sérica, pois não é um indicador confiável da carga total de ferro no organismo ou como parâmetro de monitoramento da atividade do quelador.[38]
Alguns centros começaram a avaliar o ferro pancreático por técnicas de ressonância nuclear magnética (RNM) semelhantes. Entretanto, a correspondência com os níveis de ferro em outros tecidos não é confiável, e a recomendação padrão permanece a medição do ferro hepático e cardíaco.[33]
Terapia de quelação para sobrecarga de ferro
O organismo não é capaz de excretar a quantidade excessiva de ferro acumulada da decomposição dos eritrócitos da transfusão ou do aumento da absorção gastrointestinal de ferro; portanto, os agentes quelantes devem ser usados para ligar esse ferro em excesso e facilitar a sua excreção.
O quelante ideal deve formar um complexo não carregado de alta afinidade 1:1 com ferro, ser capaz de quelar o ferro intracelular, ser eficaz por via oral com uma meia-vida longa, ter uma alta eficiência de quelante e baixo perfil de toxicidade e ser eficaz na remoção de ferro (e na prevenção da deposição) em todos os órgãos que possam ser afetados pelo uso prolongado. Tal quelante ainda não está disponível. Uma metanálise dos dados disponíveis sobre a terapia quelante de ferro foi inconclusiva em relação à escolha do quelante.[39]
Início da terapia de quelação
A quelação deve ser considerada para pacientes com talassemia beta dependentes e não dependentes de transfusão quando a concentração hepática de ferro for >5 mg Fe/g de peso seco. Em pacientes que recebem transfusões de sangue regulares, o aumento da concentração hepática de ferro pode ser estimada com base no número total de transfusões, ou utilizando o seguinte cálculo: ingestão total de ferro na transfusão (isto é, volume total de eritrócitos puros concentrados transfundido [mL/kg] multiplicado pela [%] de hematócritos das unidades de eritrócitos transfundidos) dividido por 10.6.[40]
Pacientes dependentes de transfusão
Uma concentração hepática de ferro >5 mg Fe/g de peso seco geralmente é alcançada após 6 a 8 transfusões de eritrócitos a 15 mL/kg. Para crianças pequenas (que precisam de ferro para crescer e se desenvolver), a quelação não é usada até os 2 anos de idade; nessa idade, elas devem fazer uma RNM para obter uma medição basal da concentração hepática de ferro. Crianças maiores devem fazer uma RNM para avaliar a concentração hepática de ferro após 9 a 12 transfusões de eritrócitos; nesse momento, a quelação poderá ser indicada.
Pacientes não dependentes de transfusão
A taxa de carga de ferro é variável. Portanto, devem ser feitas medições periódicas da concentração hepática de ferro por RNM quando houver uma tendência clara de aumento na carga de ferro, ou se o paciente recebeu transfusões de eritrócitos intermitentes em um volume que provavelmente exigirá quelação (por exemplo, após 6 a 8 transfusões de 15 mL/kg). A sobrecarga de ferro em pacientes não dependentes de transfusão é um processo cumulativo que ocorre muito mais tarde, comparado com pacientes dependentes de transfusão.
Escolha do agente quelante
Três queladores são usados.[41]
Desferroxamina
Meia-vida curta (15 minutos), não absorvida por via oral; portanto, é administrada por infusão parenteral, com variabilidade na adesão.
Os efeitos colaterais são relativamente leves, e esse é o agente de primeira escolha recomendado para a terapia de quelação.[42][43] É contraindicado em pacientes com comprometimento renal grave, insuficiência renal ou anuria. Modificações de dose podem ser necessárias.
O monitoramento da toxicidade inclui uma avaliação oftálmica e um audiograma regulares (por exemplo, a cada 3 meses).
Deferasirox
Meia-vida plasmática de 12 a 16 horas e administração por via oral uma vez ao dia significam que o medicamento estará presente na circulação durante todo o dia, permitindo a captação eficaz e constante de ferro.
Estão disponíveis duas formulações de deferasirox: um comprimido dispersível e um comprimido revestido.
Dados prospectivos indicam que deferasirox é eficaz para:
Em uma dose menor, a maioria dos pacientes não é capaz de alcançar um equilíbrio de ferro negativo, mas é capaz de manter cargas de ferro estáveis no organismo.[46]
Há risco de toxicidade hepática e renal, principalmente com doses mais altas, e está contraindicado para pacientes com comprometimento renal grave ou insuficiência renal.
Geralmente usado como a forma primária de terapia de quelação de ferro, por apresentar boa segurança e bom perfil de eficácia, uma via de administração conveniente e um potencial para melhor adesão.[47][48]
Deferiprona
Tem meia-vida curta (<2 horas) e deve ser tomado por via oral duas a três vezes ao dia. A excreção é feita pela urina.
É menos eficaz que a desferroxamina na redução da concentração hepática de ferro, mas sugeriu-se ter maior eficácia na remoção do ferro miocárdico.[49]
Complicações idiossincráticas graves foram relatadas com o seu uso, incluindo neutropenia (até 5%) e agranulocitose (até 0.5%), o desenvolvimento de uma artropatia erosiva (5% a >20%) e o desenvolvimento de uma síndrome neurológica de retardo cerebelar e psicomotor. É indicado o monitoramento semanal para o desenvolvimento da neutropenia e da agranulocitose.[50]
Deferiprona pode ser considerada:
como monoterapia em pacientes que não toleram desferroxamina ou deferasirox[51]
em conjunto com a desferroxamina ou o deferasirox por pacientes com resposta insuficiente à monoterapia (particularmente aqueles com complicações com risco de vida decorrente da sobrecarga de ferro).
Adesão e intensificação da terapia de quelação
É importante ter uma boa adesão à terapia de quelação, pois a sobrecarga de ferro pode causar complicações cardiovasculares e endócrinas significativas. A não adesão à terapia de quelação pode resultar em uma morbidade cardíaca e endócrina significativa e no aumento do risco de morte por cardiopatia em pacientes dependentes de transfusão.[52]
O esquema de quelação pode precisar ser intensificado se a carga de ferro for alta (por exemplo, após a falta de adesão à terapia de quelação). É mais provável que isso ocorra em pacientes dependentes de transfusão do que em pacientes não dependentes de transfusão (nos quais ocorre muito raramente).
Um esquema de intensificação deve ser iniciado quando:
A concentração hepática de ferro for de 8 a 15 mg Fe/g de peso seco ou a T2* for <20 mseg, sem cardiopatia clínica; ou
A concentração hepática de ferro for de >15 mg Fe/g de peso seco ou a T2* for <10 mseg, ou no início da cardiopatia clínica.
Para o esquema de intensificação somente, a desferroxamina deve ser fornecida por via subcutânea nas situações citadas em (1) acima ou por infusão intravenosa contínua em (2) acima.
Os pacientes com altas cargas de ferro por períodos prolongados apresentam alto risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva. A quelação intensiva prolongada é necessária em tais casos, com melhora da função à medida que o ferro é removido do miocárdio.[53]
A vigilância dos sintomas e dos sinais de infecção é muito importante, especialmente em pacientes que se submeteram à esplenectomia. A terapia de quelação deve ser temporariamente suspensa se houver qualquer suspeita de doença bacteriana ou fúngica, até que ela seja corretamente tratada.
Transplante de células-tronco
O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas é a única terapia que oferece uma cura para a talassemia beta.[54]
O transplante de células-tronco é recomendado no início, antes de ocorrer muita deposição de ferro nos órgãos. Ele é essencialmente um procedimento eletivo e está associado a morbidade e mortalidade significativas. Vários fatores são considerados, incluindo a motivação dos progenitores e do paciente, a história de adesão terapêutica e a função dos órgãos antes do transplante.
O transplante de células-tronco deve ser considerado para todos os pacientes com o fenótipo intermediário mais grave (dependência de transfusão, carga de ferro progressiva) com parente doador compatível e indicadores de prognóstico bons (classes 1 e 2 de Pesaro).
A classificação de Pesaro foi introduzida em 1990 e é baseada em 3 variáveis:
Classe 1: grau de sobrecarga de ferro
Classe 2: presença ou ausência de hepatomegalia
Classe 3: presença ou ausência de fibrose na biópsia hepática.
Os doadores com compatibilidade do antígeno leucocitário humano (HLA) da mesma família são os mais frequentes provedores de células-tronco hematopoiéticas, apesar de, nos últimos anos, estarem sendo usadas fontes alternativas, incluindo os doadores compatíveis sem parentesco ou incompatíveis com parentesco e sangue compatível do cordão umbilical com ou sem parentesco.[55][56] Os resultados foram genericamente superiores quando a medula óssea de irmãos compatíveis foi usada e, até hoje, essa é a fonte recomendada. Recentemente, os esquemas de condicionamento não ablativos também foram usados, com resultados inferiores, se comparados aos esquemas ablativos padrão.
A sobrevida geral sem talassemia beta é de 91% para a classe 1 e de 84% para a classe 2, com os da classe 3 tendo os desfechos significativamente piores.[57]
Esplenectomia
O tratamento clínico ideal pode protelar ou prevenir o hiperesplenismo, aumentando a eficiência da terapia de transfusão e reduzindo a necessidade de esplenectomia.[58]
A esplenectomia é realizada se o baço estiver maciçamente aumentado, com risco de ruptura traumática ou espontânea, ou se a necessidade de transfusão for tão grande que a sobrecarga de ferro resultante não seria controlada de maneira adequado pela quelação regular, geralmente acima de 200 ml/kg/ano.[29] A esplenectomia pode reduzir as necessidades de transfusão em 20% a 30%.[30][59]
A esplenectomia pode ser realizada laparoscopicamente se o baço não estiver marcadamente aumentado, mas pode ter de ser feita via laparotomia quando um aumento maciço estiver presente. Se houver cálculos biliares, a colecistectomia é recomendada simultaneamente. A esplenectomia parcial e a embolização da artéria esplênica não são recomendadas.
Talassemia beta maior
A esplenomegalia geralmente se desenvolve em pacientes com talassemia beta maior, como resultado de transfusões múltiplas, depósito de ferro e alguma eritropoiese extramedular ineficiente (especialmente em pacientes com transfusão inadequada). Isso geralmente resulta em hiperesplenismo, levando a um aumento na necessidade de transfusão secundário à sobrevida diminuída dos eritrócitos bem como à leucopenia e trombocitopenia. Com o aumento maciço, podem se desenvolver os sintomas de distensão abdominal e dor no flanco.
A esplenectomia resulta na redução da necessidade de transfusão, geralmente em 20% a 30% e, portanto, reduz a carga de ferro.
Talassemia beta intermediária
A esplenomegalia também é quase inevitável na talassemia beta intermédia, como um resultado da eritropoiese extramedular. Pode se desenvolver hiperesplenismo e a destruição dos eritrócitos pode provocar uma anemia profunda que precisa de transfusões. Apesar da falta de evidências de boa qualidade, a esplenectomia é recomendada neste cenário, pois pode reverter a pancitopenia e reduzir a necessidade de transfusões.[59][60]
Risco de infecção e profilaxia
Os pacientes que se submeteram à esplenectomia podem ter uma suscetibilidade aumentada a certas infecções bacterianas, especialmente pneumocócicas, e podem ter risco de desenvolvimento de tromboembolismo e hipertensão pulmonar, em parte como resultado da trombocitose que geralmente ocorre após o procedimento. A profilaxia com penicilina e a vacina contra pneumococos são recomendadas para todos os pacientes que se submeteram à esplenectomia.
A terapia de quelação deve ser temporariamente suspensa se houver qualquer suspeita de doença bacteriana ou fúngica, até que ela seja corretamente tratada.
O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal