Talassemia beta - Novos tratamentos

Terapia gênica: vetores lentivirais

O vetor LentiGlobin® autoinativado carrega um gene que codifica HbA adulto com uma mutação pontual única. Em dois estudos abertos de fase I/II, foram obtidas células autólogas CD34+ de 22 pacientes com talassemia beta dependente de transfusão. Os pacientes foram submetidos ao condicionamento mieloablativo e, após a transdução ex vivo de LentiGlobin® nas células T CD34+, as células foram infundidas nos pacientes. Em uma média de 26 meses de acompanhamento, a terapia gênica reduziu ou eliminou a necessidade de transfusão de longo prazo.[63] O LentiGlobin® recebeu uma autorização de comercialização da European Medicines Agency e a designação de tramitação rápida ("fast track") da Food and Drug Administration dos EUA. Um estudo de fase I e II de células T CD34+ autólogas transduzidas com o vetor lentiviral GLOBE (OTL-300) também está em andamento (NCT03275051).

Outras abordagens de terapia gênica

Inclui a corregulação da expressão do transgene da globina e a interferência do ácido ribonucleico (RNA), a transferência do gene da globina por recombinação homóloga, a transferência do gene da hepcidina (HAMP) para reduzir a absorção de ferro intestinal e o uso da terapia (gênica) antisense RNAm.[64][65][66][67][68] Estudos estão em andamento.

A activina prende os agentes para promover eritropoese eficaz

O luspatercept é uma proteína de fusão recombinante contendo um domínio extracelular modificado do receptor da activina tipo IIB (ActRIIB). Ele liga ao GDF11 e outros ligantes, inibe a sinalização de Smad 2/3, e promove diferenciação eritroide de estágio tardio, melhorando a eritropoiese ineficiente. Em um ensaio clínico randomizado, duplo cego, de fase III com pacientes com talassemia beta que precisam de transfusão regularmente, luspatercept reduziu a necessidade de transfusão de eritrócitos.[69] 21.4% dos pacientes no grupo luspatercept e 4.5% dos pacientes no grupo placebo alcançaram o endpoint primário de uma redução ≥33% na transfusão de eritrócitos ao longo das semanas 13-24, em comparação com as semanas iniciais 0-12. A redução na transfusão de eritrócitos no grupo luspatercept foi mantida ao longo das semanas 24-48 do estudo. 58% dos pacientes em cada grupo foram submetidos a uma esplenectomia. A FDA aprovou o luspatercept para o tratamento de anemia em adultos com talassemia beta dependente de transfusão em novembro de 2019, e a European Medicines Agency concedeu autorização de comercialização em abril de 2020.[70][71]

Agentes que mimetizam a hepcidina

A eritropoiese ineficaz e, em menor grau, a anemia são resultantes da down-regulation da expressão da hepcidina e do aumento da absorção do ferro pelo intestino em pacientes com talassemia beta.[17] PTG-300, um mimético de hepcidina injetável, recebeu a designação de medicamento órfão pela FDA para desenvolvimento no tratamento da talassemia beta. Um estudo de fase I demonstrou uma redução no ferro sérico e na saturação da transferrina e um estudo de fase II está em andamento (NCT04054921).

Estimulação da produção de hemoglobina F

A hidroxiureia pode elevar os níveis de hemoglobina em pacientes com talassemias não dependentes de transfusão, inclusive talassemia beta intermédia e talassemia beta Hb E, mas não há evidências sólidas de que a hidroxiureia tem algum efeito sobre a redução da necessidade de transfusões nesses pacientes.[72] Ficou comprovado azacitidina, eritropoetina, derivados do butirato ou hemina, como agentes únicos ou combinados, não são eficazes em pacientes com talassemia beta intermediária com eritropoese adequada.[61][73]