Etiologia
O hiperparatireoidismo primário é causado pela secreção inapropriada do paratormônio (PTH), que causa hipercalcemia.
Os adenomas da paratireoide são a etiologia mais comum. Cerca de 85% são um adenoma único e benigno, que, na maioria dos casos, é esporádico.[1] Adenomas múltiplos e hipertrofia das 4 glândulas são menos comuns.
Formas hereditárias, que afetam 5% a 10% dos pacientes, causam hiperfuncionamento das glândulas paratireoides.[17] Uma história de membros da família com HPTP deve levantar suspeita de doença multiglandular. Esses distúrbios incluem neoplasia endócrina múltipla (NEM) 1, NEM 2 e NEM 4; síndrome do tumor mandibular HPT (hiperparatireóideo); e hiperparatireoidismo familiar isolado.[18]
A NEM 1, NEM 2 e NEM 4 são características autossômicas dominantes. O HPTP afeta 90% dos pacientes com NEM 1.[7] As características clínicas da NEM 1 incluem doença paratireoidiana multiglandular, tumores neuroendócrinos pancreáticos e tumores da adeno-hipófise.[7] Na NEM 2A, o HPTP ocorre em cerca de 20% dos pacientes.[18] A doença HPTP é multiglandular ou um adenoma. Outras manifestações da NEM 2A incluem câncer de tireoide medular e feocromocitomas.[18] A NEM 4 é caracterizada pela ocorrência de tumores de paratireoide, adeno-hipófise e tumores neuroendócrinos pancreáticos em associação com tumores gonadais, adrenais, renais e tireoidianos que apresentam mutações CDNK1B.[18]
A síndrome do tumor mandibular HPT inclui caracteristicamente adenomas ou carcinomas da paratireoide, em associação com lesões fibro-ósseas mandibulares ou maxilares, tumores uterinos em mulheres e cistos e tumores renais.[18] Herdada de forma autossômica dominante.
O HPTP familiar isolado é uma mutação genética semelhante à neoplasia endócrina múltipla (NEM), mas sem manifestações de outras endocrinopatias.[18] Possui diferentes modos de herança e diferentes padrões de patologia da paratireoide.[9]
Somente ≤1% dos casos ocorre devido a malignidades paratireóideas.[3]
O hiperparatireoidismo também pode resultar de irradiação externa do pescoço.[19]
A litioterapia, muitas vezes usada para tratar pacientes com transtorno bipolar, pode causar superestimulação das glândulas paratireoides, alterando a inibição do feedback da secreção de PTH, conhecida como ponto de referência do PTH.[20] Esse fenômeno pode persistir após a descontinuação do medicamento se a produção do paratormônio tiver se tornado autônoma.[20]
Fisiopatologia
O cálcio sérico baixo normalmente estimula a secreção de paratormônio (PTH), enquanto níveis altos de cálcio suprimem a secreção de PTH. No hiperparatireoidismo primário, a secreção do PTH não é suprimida (como seria normalmente esperado) por níveis elevados de cálcio. O excesso de PTH causa superestimulação da reabsorção óssea, com o osso cortical mais afetado que o osso canceloso.[6] O PTH também estimula os rins a reabsorver cálcio e a converter a 25-hidroxivitamina D3 em sua forma mais ativa a 1,25 di-hidroxivitamina D3. Essa vitamina D ativa é responsável pela absorção gastrointestinal de cálcio.
Acredita-se que a superestimulação de receptores de PTH, especificamente de receptores de PTH do tipo 2, tenha uma função nos sintomas afetivos e neurocognitivos subjetivos.[21] A hipercalciúria também pode causar nefrolitíase.[6]
Classificação
Hiperparatireoidismo primário: fenótipos clínicos[1]
O quadro clínico do hiperparatireoidismo primário mudou ao longo dos anos e varia entre países, dependendo da disponibilidade de testes de rastreamento bioquímicos.
HPTP sintomático: o paciente exibe evidentemente sintomas “clássicos” de complicações renais (por exemplo, função renal reduzida, nefrolitíase) e esqueléticas (por exemplo, fraturas por fragilidade, deformidades esqueléticas). O sistema neuromuscular (por exemplo, fraqueza neuromuscular proximal) pode também estar envolvido. Outras manifestações “não clássicas” atribuídas ao HPTP incluem o sistema cardiovascular (por exemplo, hipertensão, cardiopatia aterosclerótica) e características neurocognitivas (por exemplo, ansiedade, baixa capacidade de concentração, declínio cognitivo). Sintomas gastrointestinais podem estar presentes.
HPTP assintomático: o paciente apresenta evidências bioquímicas da doença e pode ter manifestações de HPTP, mas não apresenta nenhum dos sintomas clássicos. Geralmente, um achado incidental de níveis de cálcio e/ou de PTH discretamente elevados (normalmente, até duas vezes o limite superior do normal). O paciente pode apresentar um conjunto de sintomas subjetivos inespecíficos.
HPTP normocalcêmico: fenótipo bioquímico assintomático com níveis normais de cálcio e nível de PTH discretamente elevado (geralmente, semelhante ou ligeiramente inferior ao da forma hipercalcêmica do HPTP assintomático).[4] As características clínicas podem ser semelhantes às da forma clássica, incluindo nefrolitíase e baixa densidade mineral óssea. A proporção exata de pacientes que desenvolverão HPTP é desconhecida, mas as evidências atuais sugerem apenas um número pequeno.[5]
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