Etiologia
Um câncer é encontrado no início da doença ou posteriormente em cerca de 50% dos pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS).[2][8][9] Nos casos de LEMS associada a câncer, o câncer pulmonar de células pequenas (CPCP) é o câncer mais comumente associado, embora também tenha sido descrita uma associação com distúrbios linfoproliferativos.[3] As células do CPCP contêm altas concentrações de canais de cálcio dependentes de voltagem (VGCCs) que presumivelmente induzem a produção de anticorpos anti-VGCCs.
Nos casos de LEMS autoimune ou não paraneoplásica (NCA-LEMS), os anticorpos anti-VGCCs são produzidos como parte de um estado autoimune mais generalizado. O fator desencadeante é desconhecido, mas as associações com HLA-B8, A1 e DR3 são fortes, e doenças autoimunes associadas são comuns; 27% dos pacientes com NCA-LEMS mostram evidências de um transtorno autoimune órgão-específico.[10][11][12] Dentre elas, a doença tireoidiana autoimune é a mais comum; deficiência de vitamina B12, artrite reumatoide, miopatia inflamatória e vasculite sistêmica também foram relatadas.
Fisiopatologia
A patologia fundamental é a interrupção da neurotransmissão devido à depleção dos VGCCs. Em uma neurotransmissão normal, a despolarização da terminação nervosa pré-sináptica desencadeia um influxo de cálcio nos VGCCs que, por fim, resulta em liberação quântica de acetilcolina (ACh) na fenda sináptica. Isso produz uma despolarização na membrana muscular adjacente à placa terminal. A amplitude dos potenciais de placa terminal em miniatura resultantes reflete o tamanho de cada quantum de ACh, bem como a responsividade da membrana muscular pós-sináptica à ACh. Estudos microfisiológicos demonstram que a amplitude do potencial de placa terminal em miniatura é normal no músculo de pacientes com LEMS, mas um número menor de quanta é liberado a cada despolarização nervosa.[13] Isso foi ainda mais bem ilustrado microestruturalmente utilizando microscopia imunoeletrônica.[14] Normalmente, os VGCCs são dispostos em grupos paralelos regulares na membrana terminal nervosa pré-sináptica. Na LEMS, esse padrão é perdido e os VGCCs se agrupam e seu número é reduzido.[15] Estudos de camundongos tratados com imunoglobulinas da LEMS revelaram que o conteúdo quântico do potencial de placa terminal é reduzido, e que suas membranas pré-sinápticas mostram o mesmo agrupamento de VGCCs e depleção numérica que aqueles observados em humanos.[14][16]
Diversas linhas de evidências dão suporte a uma etiologia autoimune para a LEMS. Primeiro, a imunomodulação com prednisona (prednisolona), plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa melhora a fraqueza em muitos pacientes com LEMS.[9][17][18] Em segundo lugar, a transferência passiva de imunoglobulinas de pacientes com LEMS para camundongos causa alterações eletrofisiológicas e morfológicas na junção neuromuscular semelhantes às alterações observadas em pacientes com LEMS.[15][16][19] Por fim, os VGCCs P/Q demonstraram ser o alvo dos anticorpos patogênicos na LEMS que causam a down-regulation da expressão dos VGCCs por modulação antigênica.[14] Anticorpos contra o VGCC P/Q foram demonstrados no soro de 90% dos pacientes não imunossuprimidos com LEMS.[20]
Classificação
Classificação clínica[1]
Em associação com câncer (CA-LEMS)
O câncer pulmonar de células pequenas é o câncer mais comumente associado, embora uma associação com distúrbios linfoproliferativos também tenha sido descrita.
Em associação com um transtorno autoimune órgão-específico sem câncer (NCA-LEMS)
A doença tireoidiana autoimune é a mais comum; associações com deficiência de vitamina B12, artrite reumatoide, miopatia inflamatória e vasculite sistêmica também são observadas.
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