Abordagem

O objetivo do tratamento é melhorar os sintomas e a aparência estética, bem como reduzir a incidência de recorrência. A cura completa é raramente, ou nunca, obtida.[1][32] As estratégias de tratamento incluem terapia direcionada à pele (a base da terapia para a doença em estágio inicial IA, IB a IIA; algumas opções podem ser usadas na doença avançada) e tratamento sistêmico (reservado geralmente para a doença mais extensa em estádio >IIB ou refratária).[32]

O tratamento é individualizado com base nos sintomas da doença, via de administração, toxicidades e objetivos gerais da terapia.[5][31][32]

Terapias direcionadas à pele e esquemas sistêmicos que apresentam taxas mais baixas de toxicidade cumulativa, menos imunossupressão e/ou maior eficácia que podem ser toleradas por períodos mais longos são recomendados para linhas de tratamento iniciais. Os pacientes que alcançam um benefício clínico e/ou aqueles com doença que responde ao tratamento devem ser considerados para manutenção ou redução gradual dos esquemas para otimizar a resposta usando tratamentos com menos risco de efeitos adversos e toxicidade cumulativa.[32]

Poderão ser considerados ensaios clínicos tanto na doença em estágio inicial quanto em estágio avançado se o paciente for um candidato adequado.[31][32]

Estádio IA (envolvimento limitado da pele isolado a <10% da área de superfície corporal)

A terapia direcionada à pele isolada ou em combinação com outras terapias direcionadas à pele costuma ser suficiente para tratar a doença em estádio IA.[5][31][32] Em pacientes com evidência histológica de micose fungoide foliculotrópica (MFF), a doença de pele pode apresentar menos resposta clínica a terapias tópicas.

As terapias sistêmicas (tratamentos com agente único ou combinados) devem ser reservadas para pacientes com envolvimento sanguíneo, ou quando as terapias direcionadas à pele não fornecem controle suficiente da doença, ou para os que têm doenças que não estão localizadas em regiões do corpo onde as terapias direcionadas à pele podem ser aplicadas.[32]

Terapia direcionada à pele, estádio IA (envolvimento limitado da pele isolado a <10% da área de superfície corporal)

Corticosteroides tópicos

Foi mostrado que corticosteroides tópicos proporcionam boas respostas e alívio sintomático na doença em estágio inicial.[5] Um estudo demonstrou uma resposta completa em 63% dos pacientes com doença em estádio T1 (manchas, pápulas e/ou placas limitadas cobrindo <10% da superfície da pele) e em 25% dos pacientes com a doença em estágio T2 (manchas, pápulas ou placas cobrindo 10% ou mais da superfície da pele), após um acompanhamento mediano de 9 meses.[41] Corticosteroides tópicos de alta potência podem ser menos bem tolerados em áreas intertriginosas do corpo ou outras áreas, como o rosto.[32] A duração do tratamento e a potência do tratamento com corticosteroides podem resultar em absorção sistêmica e atrofia da pele. O uso ideal de corticosteroides tópicos deve ser determinado com a ajuda de um dermatologista e depende do tipo e localização da lesão.[32]

Imiquimode de uso tópico

O imiquimode tópico pode ser considerado para áreas com poucas manchas/placas/pequenos tumores que são recalcitrantes ao tratamento ou na pele danificada pelo sol, como antebraços, couro cabeludo e rosto.[32] Evidências de séries de casos sugerem que o imiquimode é eficaz para o tratamento de MF em estágio inicial refratária a outras terapias.[42][43][44][45]

Clormetina tópica

A clormetina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou tratar com sucesso doenças superficiais da pele.[5][46][47][48] O tratamento tópico com clormetina está associado a dermatite e pode causar irritação quando usado no rosto e em áreas intertriginosas da pele.[32] O tratamento deve ser iniciado com um uso menor que o diário para avaliar a tolerabilidade e, em seguida, aumentar lentamente a aplicação para a dose usual.[32]

Retinoides tópicos

Os retinoides tópicos podem ser considerados para o tratamento das lesões cutâneas nos pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em estádio inicial refratários a outras terapias tópicas, ou incapazes de tolerar outras terapias.[5]​​[49] O bexaroteno é o único retinoide tópico aprovado pela FDA para o tratamento de MF ou síndrome de Sézary (SS).

Em um ensaio, o gel de bexaroteno mostrou resultados promissores como um tratamento lesão-dirigido no LCCT em estágio inicial (taxa de resposta global de 63% e uma taxa de resposta completa clínica de 21%, com duração de resposta mediana de 99 semanas).[50] Os retinoides tópicos podem causar irritação da pele, incluindo vermelhidão, descamação e dermatite, quando usados no rosto e nas áreas intertriginosas do corpo.[32]

Carmustina tópica

A carmustina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou ser um tratamento eficaz para MF em estágio inicial com placas/manchas e tem eficácia semelhante à clormetina.[51][52] Como a carmustina tópica é amplamente absorvida, está associada a um aumento do risco de supressão da medula óssea.[5]

Radioterapia

LCCT são tumores radiossensíveis, e a radioterapia por feixe externo exerce um papel importante no manejo da doença cutânea localizada e isolada, bem como na paliação de manchas espessas e nódulos tumorais volumosos.[53] Doses relativamente baixas de radioterapia de baixa energia são suficientes, e a doença cutânea superficial pode ser tratada, de forma eficaz, com doses administradas entre 4 Gy e 40 Gy. A radioterapia (24-30 Gy) é recomendada como monoterapia para lesões unilesionais com intenção curativa.[32] A radioterapia de baixa dose (8-12 Gy) geralmente é administrada em combinação com outras terapias para tratamento paliativo.[32]

Fototerapia com ultravioleta B (UVB) ou UVB de banda estreita (NB-UVB)

A fototerapia com UVB pode ser usada para tratar a doença que apresenta mancha. Um estudo relatou uma taxa de resposta completa de 83%, com uma duração mediana de remissão de 22 meses.[54] O uso de fototerapia deve ser ponderado em relação aos riscos em pacientes com histórico de neoplasias cutâneas escamoproliferativas extensas ou carcinomas basocelulares ou que tiveram melanoma, pois uma dose cumulativa de UV está associada a um risco aumentado de neoplasias cutâneas associadas a UV.[32]

Terapia combinada

A fim de melhorar as taxas de resposta e minimizar a exposição ultravioleta, a fototerapia pode ser combinada com tratamentos sistêmicos para os estádios IA, IB a IIA e IIIB.[31][32][55]​

Terapia sistêmica, estádio IA (envolvimento limitado da pele isolado a <10% da área de superfície corporal)

A terapia sistêmica para doença em estágio inicial pode ser considerada para pacientes que apresentam recidiva da doença ou que são refratários à terapia direcionada à pele. Os tratamentos podem incluir:[5][31][32]

  • Retinoides

    • O bexaroteno, um retinoide oral, está bem estabelecido como uma das terapias sistêmicas para doença persistente ou refratária precoce e avançada.[56][57] O bexaroteno age ligando-se seletivamente ao receptor de retinoide x (RXR) que faz parte da família de receptores nucleares. A hipertrigliceridemia e o hipotireoidismo são efeitos adversos comuns, mas reversíveis, e geralmente podem ser manejados com a iniciação de medicamentos hipolipemiantes e tiroxina imediatamente antes de iniciar o uso de bexaroteno. Retinoides alternativos (por exemplo, acitretina, isotretinoína) podem ser considerados no lugar do bexaroteno.[32]

  • Interferona

    • É um tratamento bem estabelecido para LCCT em vários estádios (geralmente, além da doença com placas limitadas). Pode ser considerada para uso antes e depois de outras terapias sistêmicas ou em combinação com estas. Há relatos de boas taxas de resposta, com algumas remissões com duração de >2 anos.[58][59]​ Vários estudos que investigam a utilidade da combinação de alfainterferona com outras terapias, como a fotoférese extracorpórea (FEC), a pentostatina e a fludarabina, falharam em demonstrar melhoras significativas nas taxas de resposta.[60][61]

    • A alfainterferona 2a e 2b e a alfapeginterferona 2b foram descontinuadas nos EUA. O alfapeginterferona 2a pode ser substituída por outras preparações de interferona.

  • Metotrexato

    • Um estudo comprovou a eficácia do metotrexato oral de baixa dose como um agente único, com uma taxa de resposta de 76% e uma taxa de sobrevida de 5 anos de 71%.[62] Geralmente é bem tolerada.

Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária

A doença em estádio IA persistente ou recidivada deve ser tratada novamente com as terapias iniciais. Os pacientes que apresentam progressão além do estádio IA com a terapia inicial devem ser tratados de acordo com o estágio da progressão.[32]

Os pacientes refratários a várias terapias preferenciais anteriores para a doença em estádio IA devem ser tratados como pacientes com doença em estádio IB a IIA, ou podem ser considerados para radioterapia ou um ensaio clínico (consulte a seção para estádio IB a IIA).[5][32]

Estádio IB a IIA (doença de pele apenas com ≥10% da área de superfície corporal)

O tratamento inicial do estádio IB a IIA é feito apenas com terapias direcionadas à pele ou em combinação com outras terapias direcionadas à pele.[5][31][32]

Para pacientes com doença limitada com manchas ou placas, a monoterapia com terapia direcionada à pele pode ser considerada.[32]

Terapias sistêmicas, de agentes únicos ou terapias combinadas devem ser consideradas para pacientes com envolvimento extenso da pele, maior carga de doença cutânea, doença predominantemente em placa, envolvimento sanguíneo e/ou resposta inadequada à terapia direcionada à pele.[32]

Terapia direcionada à pele, estádio IB a IIA (doença de pele apenas com ≥10% da área de superfície corporal)

Para pacientes com uma baixa carga da doença, predominantemente com manchas, o tratamento inicial deve ser realizado com os mesmos tratamentos direcionados à pele que os pacientes com doença em estádio 1A (consulte a seção sobre terapia direcionada à pele para o estádio IA).[5][31][32]

Para os pacientes com maior carga de doença, com doença predominantemente em placas, a terapia direcionada à pele pode incluir (ver estádio IA para UVB ou NB-UVB, corticosteroides tópicos, mecloretamina tópica):[32]

PUVA ou UVA1

A puvaterapia (que consiste em metoxisaleno [8-metoxipsoraleno] administrado por via oral, ativado quando exposto à luz ultravioleta de ondas longas), em virtude da maior penetração na derme, é considerada o tratamento de primeira escolha para pacientes com a doença com placas e ainda é uma das terapias mais eficazes para pacientes com doença em estágio inicial. No entanto, a PUVA está associada a um aumento da toxicidade cutânea em comparação com a UVB, e há poucos dados sobre os efeitos da puvaterapia na sobrevida global. O tratamento de manutenção pode prolongar o período de remissão. O uso da PUVA como terapia única é geralmente restrito ao LCCT em estágio inicial, pois é improvável que os pacientes com doença em estágio avançado obtenham uma resposta completa à PUVA isolada. Assim que possível, a dose total de PUVA deve ser restrita a <200 de sessões de tratamento, por causa do risco de cânceres de pele secundários associados a uma dose total cumulativa elevada de UVA.

Irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT de 12-36 Gy)

A TSEBT é recomendada nos pacientes com maior uma carga de doença de pele com envolvimento difuso de placas.[32]

Em geral, elétrons 4-MeV a 9-MeV são aplicados na pele usando uma técnica de 6 ou 8 campos. Isso permite preservar as estruturas abaixo da derme, pois 80% são aplicados no primeiro 1 cm e <5% a uma profundidade além de 2 cm. Foi mostrado que doses elevadas proporcionam remissões mais duráveis que doses menores.[63][64] As taxas de resposta completa para a doença em estágio inicial variam de 56% a 96%.[63][64][65] As taxas de resposta na doença avançada são geralmente menores, porém é obtida uma boa paliação.[66]

A TSEBT pode ser seguida por terapias sistêmicas para manter a resposta.[32] Existem dados de segurança limitados para o uso de TSEBT em combinação com retinoides sistêmicos, inibidores da histona desacetilase, como vorinostate ou romidepsina, ou mogamulizumabe, ou combinação de fototerapia com vorinostate ou romidepsina.[32][67]

Terapia sistêmica, estádio IB a IIA (doença de pele apenas com ≥10% da área de superfície corporal)

Além daqueles recomendados para o estádio IA, os esquemas de terapia sistêmica preferenciais para estádio IB a IIA incluem:[5][32]

brentuximabe vedotina

O brentuximabe vedotina, um conjugado anticorpo-medicamento que permite que o medicamento citotóxico monometil auristatina E (MMAE) seja direcionado para células cancerosas CD30+, está aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Ensaios clínicos de fase 2 demonstraram que o brentuximabe vedotina é altamente ativo no LCCT de CD30+.[68][69] A taxa de resposta global é de 54% na MF, independentemente do status de CD30. Exacerbações podem ser observadas na MF no início da terapia, e o tempo mediano até a resposta na MF é de aproximadamente 12 semanas, com remissões duráveis observadas em alguns pacientes e uma duração mediana de resposta de aproximadamente 32 semanas. Os efeitos adversos comuns incluem neuropatia, fadiga e erupção cutânea por medicamentos.[69] Um ensaio clínico de fase 3 incluiu pacientes adultos previamente tratados com MF ou linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula com CD30+. Tal ensaio revelou uma melhora significativa na resposta global objetiva com duração de pelo menos 4 meses com brentuximabe vedotina (56%) em comparação à escolha do médico de metotrexato ou bexaroteno (13%).[70]

Mogamulizumab

O mogamulizumabe, um anticorpo monoclonal que se liga a um receptor de quimiocina CC tipo 4 (CCR4) encontrado em algumas células cancerosas, é aprovado pela FDA para o tratamento de adultos com MF ou SS recidivante ou refratária após, pelo menos, uma terapia sistêmica anterior. Um ensaio clínico randomizado, controlado, aberto e de fase 3 demonstrou que o mogamulizumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com o vorinostate, para pacientes com MF ou SS recidivada ou refratária.[71] Os efeitos adversos graves incluíram pirexia, celulite, embolia pulmonar e sepse. Evidências de um estudo de caso de dois pacientes com SS refratária que foram tratados com quatro e cinco terapias sistêmicas anteriores, respectivamente, relataram que o mogamulizumabe combinado com TSEBT alcançou uma resposta completa global em ambos os pacientes em 9 semanas para o primeiro paciente e 4 semanas para o segundo paciente, e foi bem tolerado.[67]

Inibidores da histona desacetilase (HDAC)

Os inibidores de HDAC (por exemplo, vorinostate, romidepsina) funcionam induzindo acetilação de histonas e acetilação de proteínas, resultando em eventos a jusante de parada do ciclo celular e apoptose.[72][73] Ambos são aprovados pela FDA para o tratamento de MF e SS. Vários estudos clínicos de fase 2 demonstraram melhora das lesões cutâneas e outros sintomas (por exemplo, prurido) com o vorinostate.[74][75]

Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária

Os pacientes com doença predominantemente em placas e baixa carga da doença devem ser tratados novamente com as opções de tratamento iniciais, ou tratados como pacientes com alta carga de doença da pele.[32] Aqueles que apresentam recidiva e apresentam progressão de IB para IIA devem ser tratados conforme o estádio da doença recidivante.[32]​

Os pacientes com doença predominantemente em placas que apresentam resposta inadequada ao tratamento inicial ou que apresentam doença de pele T1-T2 persistente devem ser tratados novamente com as opções do tratamento inicial. Aqueles que apresentam progressão da doença >1B a IIA devem ser tratados de acordo com o estádio clínico ou a progressão.[32]​

Pacientes refratários a múltiplas terapias anteriores devem considerar TSEBT (se não administrada anteriormente), um ensaio clínico ou ser tratados como pacientes com lesões generalizadas em estádio IIB (consulte a seção sobre doença tumoral generalizada em estádio IIB).[32]

Estádio IIB (doença em estágio tumoral sem eritrodermia)

Os tratamentos de primeira linha para pacientes com doença tumoral em estádio IIB incluem radioterapia local, terapia direcionada à pele, TSEBT ou terapia sistêmica ou combinações desses tratamentos, dependendo se o paciente tem doença tumoral limitada ou generalizada.[5][31][32]

Doença tumoral limitada

A radioterapia ou outra terapia direcionada à pele isolada ou em combinação são os tratamentos iniciais preferenciais para pacientes com doença tumoral limitada ao estádio IIB (consulte as seções sobre terapias direcionadas à pele em estádio IA e IB a IIA).[5][32]​ Para os pacientes que não respondem à terapia inicial, a terapia sistêmica com ou sem radioterapia deve ser considerada.[32]

As opções de terapia sistêmica preferenciais incluem (consulte as seções sobre estádio IA e estádio IB a IIA para obter mais informações sobre esses tratamentos):[5][32]

  • Bexaroteno

  • brentuximabe vedotina

  • Alfainterferona

  • Metotrexato

  • Mogamulizumab

  • Romidepsina

Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária

Pacientes que apresentarem lesões tumorais limitadas IA a IIA persistentes devem passar por outra rodada de tratamento com opções iniciais.[32]​ Pacientes com recidiva ou progressão da doença em estádio >IIB devem ser tratados de acordo com o estágio clínico.[32]

Pacientes refratários a múltiplas terapias devem ser tratados como pacientes com doença tumoral generalizada IIB (ver abaixo).[32]

Doença tumoral generalizada

As opções de tratamento para pacientes com doença tumoral generalizada em estádio IIB incluem TSEBT ou terapia sistêmica com terapia direcionada à pele, ou terapia combinada (ver opções para terapia direcionada à pele nos estádios IB a IIA).[5][32]

Os esquemas preferenciais para terapia sistêmica incluem (consulte as seções sobre estádio IA e estádio IB a IIA para obter mais informações sobre esses tratamentos):[5][32]

  • Bexaroteno

  • brentuximabe vedotina

  • Alfainterferona

  • Metotrexato

  • Mogamulizumab

  • Romidepsina

Os esquemas preferenciais para terapia sistêmica para doença tumoral generalizada em estágio IIB também podem incluir:[5][31][32]

Doxorrubicina lipossomal

Evidências de dois estudos prospectivos abertos de fase 2 sugerem que a monoterapia com doxorrubicina lipossomal melhorou as taxas de resposta global, o tempo médio até a progressão e a duração mediana da resposta em pacientes com LCCT avançado (LCCT em estádio II a IV [incluindo SS e LCCT transformado] ou MF em estádio IIB a IVB, respectivamente) refratários a, pelo menos, duas linhas de tratamento anteriores.[76][77]

Pralatrexate

O pralatrexato, um inibidor da diidrofolato redutase, demonstrou eficácia em pacientes com MF ou SS recidivados ou refratários.[78][79][80]​ Evidências sugerem que o pralatrexate isolado ou em combinação com bexaroteno em baixa dose é bem tolerado e melhora a resposta mediana, a duração mediana do tratamento e a sobrevida livre de progressão mediana nos pacientes com MF recidivada, refratária ou com transformação de grandes células.[78][79][80]

Gencitabina

A gencitabina, um antimetabólito da pirimidina, demonstrou boas taxas de resposta e é bem tolerada em pacientes com linfoma cutâneo de células T pré-tratado.[81][82][83]

Terapia combinada

Os tratamentos combinados preferenciais para a doença em estádio IIB incluem fototerapia com alfainterferona ou um retinoide, ou um retinoide com alfainterferona.[31][32]

Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária

Os pacientes que apresentam T1 a T3 persistentes com lesões tumorais generalizadas devem ser tratados novamente com as opções de tratamento inicial para a doença tumoral generalizada em estádio IIB.[32] Pacientes com recidiva ou progressão da doença em estádio >IIB devem ser tratados de acordo com o estágio clínico.[32]

Pacientes refratários a múltiplas terapias devem ser considerados para um ensaio clínico, transplante de células hematopoiéticas (HCT) alogênico ou terapia sistêmica sugerida para doença recidivada ou refratária, que inclui:[5][32]

  • Alentuzumabe

    • O alentuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-CD52, demonstrou resultados encorajadores em pacientes com doença em estágio avançado. Um estudo demonstrou uma taxa de resposta global de 55% em pacientes com MF avançada (32% obtiveram resposta completa e 23% resposta parcial).[84] Evidências subsequentes demonstram que alentuzumabe em baixa dose tem uma alta taxa de resposta para pacientes com SS (com base na redução na contagem de células de Sézary) com um bom perfil de toxicidade e pode induzir remissão em longo prazo para SS, mas não para pacientes com MF ou pacientes com transformação para grandes células.[85][86]

  • Clorambucila

    • Clorambucila, um agente alquilante, demonstrou ser um tratamento seguro e eficaz para pacientes com LCCT em combinação com fluocortolona em um estudo piloto não controlado.[87]

  • Ciclofosfamida

    • É recomendada como potencial terapia sistêmica de agente único para pacientes em estádio >IIB que são refratários a múltiplas terapias.[32]

  • Etoposídeo

    • O etoposídeo, um inibidor da topoisomerase, que inibe a síntese de DNA formando um complexo topoisomerase II e DNA, demonstrou ser eficaz para pacientes com MF e pacientes selecionados com MF progressiva sem resposta clínica a outros tratamentos.[88]

  • Pembrolizumabe

    • Em um estudo de braço único, multicêntrico e de fase 2, o pembrolizumabe, um inibidor de PD1, demonstrou atividade antitumoral significativa com resposta durável e perfil de segurança favorável em pacientes com MF/SS avançada sem resposta clínica a uma média de 4 tratamentos anteriores.[89] O tratamento com pembrolizumabe foi associado ao agravamento transitório da eritrodermia e do prurido em pacientes com SS.

  • Pentostatina

    • Análogos da purina intravenosa, como pentostatina, cladribina e fludarabina, também se mostraram eficazes.[90][91][92] Os efeitos adversos comuns incluem imunossupressão significativa.

  • Bortezomibe

    • Um inibidor do proteassoma. Um estudo demonstrou uma taxa de resposta de 67% entre 15 pacientes, sendo que 10 deles tinham LCCT.[93] Ele pode ser considerado para pacientes com SS ou MF com doença recidivada ou refratária.[32]

  • HCT alogênico

    • Demonstrou eficácia no tratamento de pacientes com MF e SS em estágio avançado que receberam várias terapias anteriores em vários pequenos estudos prospectivos.[94][95][96][97] O HCT alogênico está associado a melhores desfechos em pacientes com doença que respondem ao tratamento primário antes do transplante.[32]

Como alternativa, os pacientes refratários a múltiplas terapias também podem considerar os esquemas sugeridos para MF com transformação em grandes células (TGC) (consulte a seção sobre TGC para obter mais opções).[32]

Estádio III (doença eritrodérmica)

As opções iniciais de tratamento para a doença em estádio III incluem terapia sistêmica com terapia direcionada à pele (consulte as seções sobre estádio IA ou estádio IB a IIA para obter detalhes sobre terapia direcionada à pele).[5][31][32] A fototerapia e a TSEBT podem estar associadas ao aumento da toxicidade em pacientes com eritrodermia e pode ser necessário considerar a modificação da dose/esquema.

A antibioticoterapia sistêmica deve ser considerada para pacientes com doença eritrodérmica, pois eles apresentam um aumento do risco de infecção secundária por patógenos cutâneos.[32]

As opções sistêmicas preferenciais incluem (consulte as seções sobre estádio IA e estádio IB a IIA para obter mais informações sobre esses tratamentos):[5][32]

  • Bexaroteno

  • brentuximabe vedotina

  • Alfainterferona

  • Metotrexato

  • Mogamulizumab

  • Romidepsina

A fotoférese extracorpórea (FEC), uma forma sistêmica de PUVA, é recomendada como uma opção para pacientes com doença em estádio III. A FEC pode ser mais apropriada em pacientes com algum envolvimento sanguíneo.[5][32] A FEC é um tratamento eficaz que tem sido usada para tratar o LCCT por mais de 30 anos, é bem tolerada com baixo perfil de efeitos adversos e toxicidade.[98][99][100][101]

Foram identificadas várias características em pacientes com LCCT que sugerem uma elevada probabilidade de resposta à FEC. Elas incluem as seguintes:[102]

  • Curta duração da doença, preferencialmente <2 anos

  • Ausência de linfadenopatia bulhosa ou comprometimento importante de órgãos internos

  • Leucocitose/leucemia inferior a 20,000/microlitro

  • Presença de um número distinto de células de Sézary (10% a 20% de células mononucleares)

  • Atividade normal ou quase normal das células Natural Killer

  • Números quase normais de linfócitos T citotóxicos, nos quais as células T CD8+ supressoras devem estar acima de 15%

  • Ausência de quimioterapia intensiva prévia

  • A doença em estágio de placas não deve cobrir mais que 10% a 15% da área de superfície da pele.

Terapia combinada

Foram propostas terapias combinadas em virtude da ausência de resposta à FEC em um número significativo de pacientes com doença avançada, bem como em pacientes com a SS refratária.[103][104][105][106][107][108][109][110][111]

A terapia de combinação recomendada para a doença em estádio III pode incluir:[5][32]

  • FEC + alfainterferona ou um retinoide

  • FEC + alfainterferona + um retinoide

  • Fototerapia + alfainterferona ou um retinoide

  • Fototerapia + FEC

  • Um retinoide + alfainterferona

Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária

Pacientes com recidiva ou com doença persistente em estádio III devem ser tratados novamente com os tratamentos iniciais. Para aqueles que apresentam progressão da doença em estádio >III devem ser tratados de acordo com o estádio da doença recidivada.[32]

Os pacientes com resposta inadequada a múltiplas terapias anteriores devem ser considerados para um ensaio clínico, HCT alogênico ou terapia sistêmica para a doença recidivada ou refratária, ou os esquemas sugeridos para MF com TGC (consulte "Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária" na seção sobre doença tumoral generalizada em estádio IIB ou opção de tratamento na TGC em estádio IV).[32]

Doença em estádio IV

A doença em estádio IV deve ser tratada com combinações de terapia sistêmica associada à terapia direcionada à pele.[5][32] As opções de tratamento recomendadas dependem de se o paciente foi diagnosticado com SS, não-SS ou doença visceral. Para pacientes com SS, as opções de tratamento podem diferir para pacientes com carga de doença baixa em oposição a alta (consulte as seções sobre estádio IA ou estádio IB a IIA para obter detalhes sobre a terapia direcionada à pele).[32]

SS em estádio IVA1 (T1-4, N0-2, M0, B2) ou IVA2 (T1-4, N3, M0, B0, B1 ou B2)

Carga de doença baixa a intermediária (por exemplo, células de Sézary atípicas no sangue [ASC] <5 K/mm³)

As opções de terapia sistêmica incluem (consulte as seções sobre estádio IA, estádio IB a IIA e estádio III para obter mais informações sobre esses tratamentos):[5][32]

  • Bexaroteno

  • Fotoferese extracorpórea (FEC)

  • Alfainterferona

  • Metotrexato

  • Mogamulizumab

  • Romidepsina

  • Vorinostate

A terapia combinada recomendada inclui:[5][32]

  • FEC + alfainterferona ou um retinoide

  • FEC + interferona + um retinoide

  • Fototerapia + FEC

  • Fototerapia + alfainterferona ou um retinoide

  • Um retinoide + alfainterferona

Carga de doença alta (por exemplo, ASC no sangue >5 K/mm³)

As opções de terapia sistêmica incluem (consulte as seções sobre estádio IA, estádio IB a IIA e estádio III para obter mais informações sobre esses tratamentos):[32]

  • Mogamulizumab

  • Romidepsina

As terapias combinadas recomendadas incluem:[5][32]

  • Fototerapia + FEC

  • Fototerapia + alfainterferona ou um retinoide

  • FEC + alfainterferona ou um retinoide

  • FEC + alfainterferona + um retinoide

  • Um retinoide + alfainterferona

Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária

Pacientes com recidiva ou com doença persistente devem ser tratados novamente com as opções iniciais de tratamento. Para resposta inadequada ou doença refratária a várias terapias anteriores, os pacientes devem considerar um ensaio clínico, HCT alogênico ou terapia sistêmica com esquemas para doença recidivada ou refratária (consulte "Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária" na seção de doença tumoral generalizada em estádio IIB para outras opções de tratamento).[32]

Não-SS em estádio IVA2 (T1-4, N3, M0, B0, B1 ou B2) ou doença visceral/órgão sólido em estádio IVB (T1-4, N0-3, M1, B0, B1 ou B2)

Pacientes do tipo não-SS devem ser tratados com terapia sistêmica com ou sem radioterapia para controle local. As opções sistêmicas recomendadas para essa população incluem (consulte as seções sobre estádio IA, estádio IB a IIA e estádio III para obter mais informações sobre esses tratamentos):[5][32]

  • brentuximabe vedotina

  • Gencitabina

  • Doxorrubicina lipossomal

  • Pralatrexate

  • Romidepsina

Se a doença estiver presente nos linfonodos e/ou nas vísceras, ou se houver suspeita de evolução da doença, os pacientes devem ser reavaliados após o tratamento inicial, usando técnicas de imagem baseadas na distribuição da doença (consulte a seção Diagnóstico).

Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária

Os pacientes com recidiva ou com doença persistente devem ser tratados novamente com os tratamentos iniciais; de forma alternativa, um ensaio clínico ou HCT alogênico pode ser considerado.[32]

Pacientes com resposta inadequada ou doença refratária a múltiplas terapias anteriores devem considerar participar de um ensaio clínico, HCT alogênico ou terapia sistêmica alternativa (consulte "Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária" na seção de doença tumoral generalizada em estádio IIB para outras opções de tratamento).[5][32]

Transformação em grandes células (TGC)

A biópsia de pele com mais de 25% de infiltrados linfoides/células tumorais indica TGC.[32] A TGC tem maior probabilidade significativa em pacientes com doença avançada, mas pode ocorrer na doença em estágio inicial e costuma ser agressiva.[32]

Lesões cutâneas limitadas com TGC

Para pacientes com lesões cutâneas limitadas com TGC, a radioterapia para lesões com TGC e o manejo concomitante da doença coexistente com base no estágio clínico deve ser considerada.[32]

Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária

A doença recidivada ou persistente deve ser tratada novamente com radioterapia e tratamento adequado ao estágio da doença coexistente.[32]

Para pacientes que apresentam resposta inadequada ao tratamento ou têm doença refratária a múltiplas terapias anteriores, um ensaio clínico ou HCT alogênico pode ser considerado.[32] Os tratamentos sistêmicos para a doença refratária, ou para lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas com TGC, além do tratamento concomitante das doenças coexistentes apropriado para o estágio clínico, podem ser considerados (consulte "Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária" na seção doença tumoral generalizada em estádio IIB ou lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas com TGC para outras opções de tratamento).

De forma alternativa, os pacientes podem ser tratados com opções para lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas com TGC (ver abaixo).

Lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas com TGC

Pacientes com lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas com TGC devem ser tratados com TSEBT ou tratamento sistêmico com terapia direcionada para a pele.[32]​ (ver seções estádio IA ou estádio IB a IIA para obter detalhes sobre a terapia direcionada para a pele).

Em pacientes que necessitam de terapia sistêmica, os agentes únicos são preferenciais em relação à terapia combinada, devido aos perfis de toxicidade mais altos associados aos esquemas de vários agentes e às respostas de curta duração observadas com a quimioterapia combinada de tempo limitado.

Esquemas de quimioterapia com diversos agentes são geralmente reservados para pacientes com doença recidivada/refratária ou extracutânea. A maioria dos pacientes é tratada com diversas terapias sistêmicas de agente único antes de receber quimioterapia com múltiplos agentes.

Terapias sistêmicas de agente único podem incluir:[32]

  • brentuximabe vedotina

  • Gencitabina

  • Doxorrubicina lipossomal

  • Pralatrexate

  • Romidepsina

Esquemas combinados de vários agentes podem incluir:[112]

  • DHAP (dexametasona, citarabina + um composto de platina [carboplatina, cisplatina ou oxaliplatina])

  • ESHAP (etoposídeo, metilprednisolona, citarabina + um composto de platina [cisplatina ou oxaliplatina])

  • GDP (gencitabina, dexametasona, cisplatina)

  • GemOx (gencitabina, oxaliplatina)

  • ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposídeo)

Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária

A doença persistente deve ser tratada novamente com as opções iniciais de tratamento. Os pacientes que apresentam recidiva devem ser tratados novamente com os tratamentos primários, inseridos em um ensaio clínico ou considerar o HCT alogênico.[32]

Os pacientes que são refratários a várias terapias anteriores devem ser inseridos em um ensaio clínico ou ser tratados com esquemas sugeridos para doença recidivada ou refratária (consulte "Resposta inadequada ou doença recidivada/refratária" na seção de doença tumoral generalizada em estádio IIB para outras opções de tratamento).[32]

O HCT alogênico também pode ser considerado para esses pacientes.[32]

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