Etiología

Los SMD pueden ocurrir de novo o como consecuencia de un antecedente de neoplasia maligna hematológica o después de la exposición a quimioterapia o radioterapia.[3] La mayoría de los casos de SMD ocurren de novo y se desconoce la causa exacta. Sin embargo, se han identificado una serie de factores de riesgo (genéticos, ambientales y antecedentes médicos).

Alteraciones cromosómicas

Se encuentran alteraciones cromosómicas en aproximadamente el 50% de los pacientes con SMD de novo y hasta en el 90% de los pacientes con SMD secundarios a quimioterapia o radioterapia previa.[20][21]​​​​ Las alteraciones cromosómicas más comunes incluyen -5, del(5q), -7, del(7q), del(11q), del(12p), -17, del(17p) y del(20q), lo que sugiere un papel para los genes supresores de tumores ubicados en estos cromosomas.[18][22]​​

Mutaciones genéticas

Las mutaciones somáticas se encuentran en el 80% al 90% de los pacientes con SMD.[23][24][25]​​​ Las mutaciones más comunes incluyen DNMT3A, TET2, ASXL1, TP53 y SF3B1.[18][23]​

Trastorno congénito

Los SMD en niños y adultos más jóvenes a menudo se asocian con trastornos congénitos.[18]

El riesgo de SMD aumenta en personas con síndromes de insuficiencia medular hereditarios (p. ej., anemia de Fanconi, anemia de Diamond-Blackfan, síndrome de Shwachman-Diamond, disqueratosis congénita, neutropenia congénita grave [síndrome de Kostmann]), síndrome de Down (trisomía 21), ataxia telangiectasia , xeroderma pigmentoso, síndrome de Bloom, defecto del gen glutatión transferasa theta 1 (GSTT1) y síndrome de Li-Fraumeni.[15][16][18][26][27][28][29][30]​​

trastornos hematológicos previos

El riesgo de SMD aumenta en pacientes con trastornos hematológicos previos, incluida la anemia aplásica y la hemoglobinuria paroxística nocturna.[18][31]​

exposiciones ambientales

Se ha asociado un mayor riesgo de SMD con la exposición al tabaco y al benceno.[32][33][34]

Exposición previa a quimioterapia o radioterapia

Los fármacos alquilantes (p. ej., clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán), inhibidores de la topoisomerasa (p. ej., etopósido, tenipósido), antraciclinas (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina) y agentes de platino (p. ej., cisplatino, carboplatino) se asocian con un mayor riesgo de SMD.[35][36][37]

La radioterapia se asocia con un mayor riesgo de SMD.[37]​ La radioterapia combinada con quimioterapia aumenta el riesgo en comparación con la radioterapia sola.[38][39]

El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas aumenta el riesgo, pero esto probablemente esté relacionado con el uso de quimioterapia para el acondicionamiento antes del trasplante.[40]

Fisiopatología

Los SMD son un grupo heterogéneo de neoplasias hematopoyéticas clonales que surgen de una célula madre hematopoyética multipotente.[41]​ Se cree que la adquisición secuencial de mutaciones somáticas en células madre hematopoyéticas desempeña un papel clave en el desarrollo y expansión de un clon de células madre malignas. El clon de células madre en el SMD da lugar a tipos de células intermedias que son defectuosas y susceptibles a la apoptosis, lo que provoca una muerte celular prematura en la médula ósea y, en última instancia, citopenias.

La desregulación del sistema inmunitario y la señalización inflamatoria en los SMD pueden provocar una hematopoyesis anormal y una muerte y proliferación celular desequilibradas en la médula ósea, lo que puede contribuir a la patogénesis de los SMD.[42][43]

Clasificación

5ª edición de la clasificación de los tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS): neoplasias mieloides e histiocíticas/dendríticas[1]

La clasificación de la OMS introduce el término neoplasias mielodisplásicas (SMD) para reemplazar a los síndromes mielodisplásicos. Los SMD se clasifican según la definición de anomalías genéticas o morfología.

SMD con anomalías genéticas definitorias

  • SMD con bajo nivel de blastos y deleción aislada de 5q (SMD-5q)

    • Blastos: <5% en médula ósea y <2% en sangre periférica

    • Citogenética: deleción 5q sola o con otra anomalía distinta de la monosomía 7 o la deleción 7q.

  • SMD con bajo nivel de blastos y mutación SF3B1 (SMD-SF3B1)

    • Blastos: <5% en médula ósea y <2% en sangre periférica

    • Citogenética: ausencia de deleción 5q, monosomía 7 o cariotipo complejo

    • Mutaciones: SF3B1 (≥15% de sideroblastos en anillo pueden sustituir la mutación SF3B1).

  • SMD con inactivación bialélica de TP53 (SMD-biTP53)

    • Blastos: <20% en médula ósea y sangre periférica

    • Citogenética: generalmente compleja

    • Mutaciones: dos o más mutaciones de TP53, o una mutación con evidencia de pérdida del número de copias de TP53 o pérdida neutra de heterocigosidad de la copia.

SMD, definido morfológicamente

  • SMD con bajo nivel de blastos (SMD-LB)

    • Blastos: <5% en médula ósea y <2% en sangre periférica.

  • SMD, hipoplásico (SMD-h)

    • Blastos: <5% en médula ósea y <2% en sangre periférica

    • Celularidad de la médula ósea ≤25% (ajustada por edad).

  • SMD con aumento de blastos (SMD-IB)

    • SMD-IB1

      • Blastos: 5% a 9% en médula ósea o 2% a 4% en sangre periférica.

    • SMD-IB2

      • Blastos: 10% a 19% en médula ósea o 5% a 19% en sangre periférica o bastones de Auer.

    • SMD con fibrosis (SMD-f)

      • Blastos: 5% a 19% en médula ósea; 2% a 19% en sangre periférica.

Clasificación Internacional de Consenso (ICC, por sus siglas en inglés) de las neoplasias mieloides y leucemias agudas[2]

La ICC clasifica los SMD según anomalías citogenéticas, displasia morfológica o presencia de exceso de blastos. La declaración "relacionado con la terapia" se agrega a clasificaciones específicas como calificador de diagnóstico si el SMD está relacionado con la terapia.

SMD con SF3B1 mutado (SMD-SF3B1)

  • Linajes displásicos: típicamente ≥1

  • Citopenias: ≥1

  • Citosis: 0

  • Blastos: <5% en médula ósea; <2% en sangre periférica

  • Citogenética**: cualquiera, excepto del(5q), -7/del(7q), abn3q26.2 aislado o complejo

  • Mutaciones: SF3B1 (≥10% de frecuencia de alelo variante [VAF]), sin TP53 de múltiples impactos o RUNX1.

SMD con del(5q) [SMD-del(5q)]

  • Linajes displásicos: típicamente ≥1

  • Citopenias: ≥1

  • Citosis: trombocitosis permitida

  • Blastos*: <5% en médula ósea; <2% en sangre periférica

  • Citogenética**: del(5q), con hasta 1 adicional, excepto -7/del(7q)

  • Mutaciones: cualquiera, excepto TP53 de mutaciones múltiples.

SMD, no especificado de otra manera (NOS) sin displasia

  • Linajes displásicos: 0

  • Citopenias: ≥1

  • Citosis: 0

  • Blastos*: <5% en médula ósea; <2% en sangre periférica

  • Citogenética**: -7/del(7q) o compleja

  • Mutaciones: cualquiera, excepto TP53 o SF3B1 de mutaciones múltiples (≥10% VAF).

SMD, NOS con displasia de linaje único

  • Linajes displásicos: 1

  • Citopenias: ≥1

  • Citosis: 0

  • Blastos*: <5% en médula ósea; <2% en sangre periférica

  • Citogenética**: cualquiera, excepto que no cumpla con los criterios para SMD-del(5q)

  • Mutaciones: cualquiera, excepto TP53 de mutaciones múltiples; no cumple con los criterios para SMD-SF3B1.

SMD, NOS con displasia multilinaje

  • Linajes displásicos: ≥2

  • Citopenias: ≥1

  • Citosis: 0

  • Blastos*: <5% en médula ósea; <2% en sangre periférica

  • Citogenética**: cualquiera, excepto que no cumpla con los criterios para SMD-del(5q)

  • Mutaciones: cualquiera, excepto TP53 de mutaciones múltiples; no cumple con los criterios para SMD-SF3B1.

SMD con exceso de blastos (SMD-EB)

  • Linajes displásicos: típicamente ≥1

  • Citopenias: ≥1

  • Citosis: 0

  • Blastos: 5% a 9% en médula ósea; 2% a 9% en sangre periférica. Para pacientes pediátricos (<18 años), los umbrales de blastos para SMD-EB son del 5% al 19% en la médula ósea y del 2% al 19% en sangre periférica, y la entidad SMD/LMA no se aplica

  • Citogenética**: cualquiera

  • Mutaciones: cualquiera, excepto TP53 de mutaciones múltiples.

SMD/LMA

  • Linajes displásicos: típicamente ≥1

  • Citopenias: ≥1

  • Citosis: 0

  • Blastos: 10% a 19% en médula ósea o sangre periférica. Para pacientes pediátricos (<18 años), los umbrales de blastos para SMD-EB son del 5% al 19% en la médula ósea y del 2% al 19% en sangre periférica, y la entidad SMD/LMA no se aplica

  • Citogenética**: cualquiera, excepto alteraciones citogenéticas que definen la LMA (ver Leucemia mieloide aguda)

  • Mutaciones: cualquiera, excepto NPM1, bZIP CEBPA o TP53.

*La presencia de 1% de blastos en sangre periférica confirmada en dos ocasiones distintas también califica para SMD-EB.

**El reordenamiento BCR::ABL1 o cualquiera de los reordenamientos asociados con neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia y fusiones de genes de tirosina cinasa descartan un diagnóstico de SMD, incluso en el contexto de citopenia.

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