Leucemia mieloide aguda - Tratamientos emergentes

Cladribina

La cladribina es un análogo de nucleósido de purina. En un estudio de fase 3, se encontró que los pacientes con LMA sin tratamiento presentaban una mayor supervivencia con cladribina combinada con la terapia de inducción estándar (daunorubicina y citarabina), en comparación con los que recibieron la terapia de inducción estándar en solitario.[146] La cladribina combinada con el tratamiento de inducción estándar también mejoró la supervivencia en un ensayo aleatorizado de fase 2 de pacientes de edad avanzada (mediana de edad de 66 años) con LMA.[147] Se están reclutando ensayos controlados aleatorizados de fase 3 que evalúan el papel de la cladribina en el tratamiento de la LMA.[148]

Sorafenib

El sorafenib es un inhibidor multicinasa. En un estudio de fase 2 de pacientes con LMA con mutación FLT3-ITD en recidiva, se logró una tasa de respuesta del 46% (16% con respuesta completa) con sorafenib más azacitidina.[149] En un estudio de pequeño tamaño (N=27) de pacientes con LMA con mutación FLT3 sin tratamiento que no eran aptos para la quimioterapia estándar, se alcanzó una tasa de respuesta del 78% (26% con respuesta completa) con sorafenib más azacitidina.[150] En un estudio de fase 3 de pacientes con LMA FLT3-ITD sometidos a un trasplante alogénico de células madre, el tratamiento de mantenimiento con sorafenib después del trasplante dio lugar a una menor recidiva en comparación con la ausencia de tratamiento de mantenimiento (7% frente al 24.5%).[151]

Quizartinib

El quizartinib es un potente inhibidor oral de FLT3. En un estudio de fase 3 de pacientes con LMA FLT3-ITD positiva recién diagnosticada, quizartinib mejoró la supervivencia global al combinarlo con quimioterapia estándar (con o sin trasplante alogénico de células madre) y se continuó con monoterapia hasta 3 años, en comparación con placebo (31.9 meses frente a 15.1 meses).[152] El tratamiento con quizartinib mejoró la supervivencia en comparación con la quimioterapia de rescate en un ensayo abierto de pacientes con leucemia mieloide aguda positiva a FLT3-ITD en recidiva o refractaria.[153] La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU. (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) no han concedido la aprobación del quizartinib debido a la preocupación por su perfil de riesgos (p. ej., cardiotoxicidad) y beneficios.

Guadecitabina

La guadecitabina es un fármaco hipometilante de segunda generación. Está formulado como un dinucleótido del fármaco decitabina con deoxiguanosina, que aumenta la vida media de la decitabina.[154] En un estudio de fase 3 de pacientes con LMA no tratada que no eran aptos para la quimioterapia intensiva, la guadecitabina no demostró una mejoría de la supervivencia en comparación con un tratamiento preseleccionado (p. ej., azacitidina, decitabina o citarabina a dosis bajas).[155] Se están llevando a cabo ensayos clínicos para investigar su uso en pacientes con LMA en recaída o refractaria.[156]

Clofarabina

La clofarabina es un análogo de nucleósido de purina de segunda generación. Los resultados de un estudio sugieren que la clofarabina con citarabina durante la inducción de la remisión podría reducir potencialmente la necesidad de antraciclina y etopósido en pacientes pediátricos con LMA y puede reducir las tasas de cardiomiopatía y de cáncer relacionado con el tratamiento.[157] En un estudio de fase 3 de pacientes de edad avanzada con LMA que no eran aptos para la quimioterapia intensiva, la clofarabina mejoró las tasas de remisión y de respuesta global en comparación con la citarabina a dosis bajas, pero no mejoró la supervivencia.[158] Los pacientes que recibían clofarabina presentaban un mayor riesgo de mielotoxicidad y requerían más cuidados de soporte.[158]

Crenolanib

El crenolanib es un inhibidor oral de la tirosina cinasa de tipo I con benzimidazol. Inhibe selectiva y potentemente la señalización de las isoformas de tipo natural y de las isoformas mutantes del receptor de tirosina cinasa FLT3 de clase III, así como del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa y beta (PDGFR). Se está evaluando el crenolanib actualmente en estudios de fase 3 de pacientes adultos con LMA con mutación FLT3.[159] La EMA ha concedido la designación de fármaco huérfano a crenolanib para el tratamiento de la LMA.

Flotetuzumab

El flotetuzumab es una molécula basada en un anticuerpo de doble afinidad (DART) que reconoce el CD123 con el CD3. Se cree que el principal mecanismo de acción del flotetuzumab es su capacidad de redirigir a los linfocitos T para que eliminen las células que expresan CD123. Las células madre leucémicas se caracterizan por sus altos niveles de expresión de CD123. El flotetuzumab se está evaluando actualmente en estudios de fase 1/2 en pacientes con LMA en recidiva o refractaria.[160] La FDA ha concedido el estatus de fármaco huérfano al flotetuzumab.