Leucemia mieloide aguda

Se desconoce la causa subyacente exacta de la LMA. Sin embargo, se han identificado varios factores de riesgo.

Exposición a radiaciones, benceno o agentes alquilantes

Las anomalías citogenéticas que afectan a los cromosomas 5 y 7 se asocian a la exposición a radiaciones, benceno y agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, melfalán, mecloretamina).[7][8] La LMA causada por fármacos alquilantes suele aparecer tras un periodo de latencia de 5-10 años.[7][8][9][10][11]

Tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa II

Las anomalías citogenéticas que afectan al cromosoma 11q23 (gen KMT2A) se asocian al tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa II (p. ej., etopósido, tenipósido y antraciclinas como la doxorrubicina). Otras anomalías citogenéticas asociadas a estos fármacos incluyen reordenamientos cromosómicos como t(15;17)(q22;q12), que da lugar a la leucemia promielocítica aguda (LPA, un subtipo de LMA), y t(8;21). La LMA causada por inhibidores de la topoisomerasa II suele aparecer tras un periodo de latencia de 1 a 5 años..[7][8][11][12]

trastornos hematológicos previos

La incidencia de la LMA está aumentada en pacientes con trastornos hematológicos previos, incluyendo: anemia aplásica (particularmente en presencia de monosomía 7); hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, neoplasias mieloproliferativas (policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis primaria).[13][14][15][16][17]

afecciones genéticas heredadas

Incluidos el síndrome de Bloom, el síndrome de Wiskott-Aldrich, la ataxia telangiectasia, el síndrome de Kostmann, el síndrome de Li-Fraumeni, la neurofibromatosis y síndromes de insuficiencia de la médula ósea como la anemia de Fanconi, la disqueratosis congénita, el síndrome de Shwachman-Diamond, la neutropenia congénita grave y la anemia de Diamond-Blackfan.[1][2][18][19][20][21][22][23][24]

Anomalías cromosómicas constitucionales

El síndrome de Down (trisomía 21), el síndrome de Klinefelter (XXY) y el síndrome de Patau (trisomía 13) están asociados a una mayor prevalencia de LMA.[25][26][27] En las personas con síndrome de Down que desarrollan LMA, las alteraciones cromosómicas desequilibradas adicionales, como la dup(1q), la del(6q), la del(7p), la dup(7q), la +8, la +11 y la del(16q) son distintivas y pueden contribuir a la patogénesis.[28]

exposiciones ambientales

Por ejemplo, el tabaco, los tintes para el pelo, el alcohol, los pesticidas, el gasóleo, los fertilizantes o los agentes infecciosos.[29][30][31][32][33][34][35] Se ha informado un mayor riesgo de LMA entre los trabajadores de mataderos, veterinarios y envasadores de carne.[36][37]

Alteraciones genéticas y citogenéticas

Los pacientes con LMA pueden tener un cariotipo normal o alteraciones citogenéticas desequilibradas (p. ej., debido a la pérdida o ganancia de cromosomas o partes de un cromosoma como 5q, 7q, 11q, 13q, 12p, 17p) o equilibradas (p. ej., debido a reordenamientos cromosómicos que afectan a genes como KMT2A en 11q23, RUNX1 en 21q22, RARA en 17q21, CBF-beta en 16q22).[1][2][24] El cariotipo normal es frecuente en la LMA de novo o en los SMD.[8]

Se han identificado anomalías genéticas que definen la LMA y se han incorporado a los sistemas de clasificación (véase la sección Clasificación).

Mutaciones genéticas de importancia pronóstica

Las mutaciones puntuales del gen TP53 (supresor de tumores) se asocian a un cariotipo complejo y a duplicaciones o amplificaciones de los genes KMT2A y RUNX1, y conllevan un mal pronóstico.[38]

Otras mutaciones genéticas que tienen implicaciones pronósticas incluyen CEBPA (dominio básico de cremallera de leucina [bZIP]), NPM1, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 y ZRSR2.[24] Véase la sección de Clasificación.

En la leucemia promielocítica aguda (LPA), una translocación equilibrada t(15;17)(q22;q12) da lugar a la formación del gen de fusión LPA::RARA. Este gen puede utilizarse para el diagnóstico, el pronóstico y la monitorización (p. ej., de la enfermedad residual) en pacientes con LPA.

En la LMA, las anomalías genéticas de las células precursoras hematopoyéticas dan lugar a la acumulación de blastos mieloides incapaces de diferenciarse en neutrófilos maduros, eritrocitos o plaquetas. Esto puede conducir a un fallo de la médula ósea (que se manifiesta como anemia, neutropenia y/o trombocitopenia), la causa más frecuente de muerte en la LMA. Al haber escasa correlación entre el porcentaje de blastos y las citopenias, se cree que la secreción de sustancias inhibidoras, como las quimiocinas, (más que la sustitución física de la médula normal por los blastos mieloides) conduce a la supresión de la hematopoyesis normal.[39]

La anemia puede provocar palidez, fatiga, mareos, palpitaciones y disnea.

La neutropenia puede dar lugar a infecciones graves por bacterias aeróbicas endógenas grampositivas y gramnegativas, y por especies de candida y aspergillus.[40] El aumento del recuento de neutrófilos es un predictor útil de la respuesta al tratamiento en la LMA.

La trombocitopenia puede provocar sangrados en las mucosas, hematomas, equimosis y petequias.

Puede producirse una infiltración leucémica en los pulmones, el bazo, el hígado, los ganglios linfáticos, las encías, la piel, los testículos o el sistema nervioso central (SNC), generalmente cuando el recuento de leucocitos es >50,000/microlitro, y los blastos son monocíticos o expresan el antígeno CD56 en su superficie.[41]

La leucostasis (hiperleucocitosis sintomática), una complicación potencialmente mortal de la LMA, puede producirse si el recuento de leucocitos es extremadamente elevado (>100,000/microlitro). Los síntomas de la leucostasis son la dificultad respiratoria y la alteración del estado mental, causadas por las células leucémicas que alteran la perfusión microvascular en el tejido pulmonar y del SNC, respectivamente.

5ª edición de la clasificación de los tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS): neoplasias mieloides e histiocíticas/dendríticas[1]

La clasificación de la OMS clasifica la leucemia mieloide aguda (LMA) en función de la presencia de anomalías genéticas definitorias de LMA, y por diferenciación (es decir, para los casos de LMA que carecen de anomalías genéticas definitorias).

LMA con anomalías genéticas definitorias*

Leucemia promielocítica aguda (LPA) con fusión LPA::RARA
LMA con fusión RUNX1::RUNX1T1
LMA con fusión CBFB::MYH11
LMA con fusión DEK::NUP214
LMA con fusión RBM15::MRTFA
LMA con fusión BCR::ABL1
LMA con reordenamiento KMT2A
LMA con reordenamiento MECOM
LMA con reordenamiento NUP98
LMA con mutación NPM1
LMA con mutación CEBPA
LMA relacionada con mielodisplasia (definida por anomalías citogenéticas o mutaciones somáticas**)
LMA con otras alteraciones genéticas definidas.

*No se requiere un umbral de blastos excepto para "LMA con fusión BCR::ABL1" y "LMA con mutación CEBPA", que requieren ≥20% de blastos para el diagnóstico.

**Para el diagnóstico de "LMA relacionada con mielodisplasia" se requiere la presencia de 1 o más anomalías citogenéticas o mutaciones somáticas definitorias de "LMA relacionada con mielodisplasia" y/o antecedentes de síndrome mielodisplásico (SMD) o SMD/neoplasias mieloproliferativas (NMP). Las anomalías citogenéticas definitorias incluyen: cariotipo complejo (anomalías ≥3); deleción 5q o pérdida de 5q por translocación desequilibrada; monosomía 7, deleción 7q o pérdida de 7q por translocación desequilibrada; deleción 11q; deleción 12p o pérdida de 12p por translocación desequilibrada; monosomía 13 o deleción 13q; deleción 17p o pérdida de 17p por translocación desequilibrada; isocromosoma 17q; e idic(X)(q13). Las mutaciones somáticas definitorias incluyen: ASXL1; BCOR; BCOR2; SF3B1; SRSF2; STAG2; U2AF1; y ZRSR2.

LMA definida por diferenciación

LMA con diferenciación mínima
LMA sin maduración
LMA con maduración
Leucemia basofílica aguda
Leucemia mielomonocítica aguda
Leucemia monocítica aguda
Leucemia eritroide aguda
Leucemia megacarioblástica aguda.

Clasificación Internacional de Consenso (ICC, por sus siglas en inglés) de las neoplasias mieloides y leucemias agudas[2]

La clasificación ICC de la leucemia mieloide aguda (LMA) es jerárquica, según la cual se da prioridad a las anomalías genéticas recurrentes que definen la LMA. Los calificadores diagnósticos (incluyendo terapia previa, neoplasias mieloides antecedentes y predisposición de línea germinal) se anexan a las clasificaciones diagnósticas para diagnósticos específicos.

Clasificación jerárquica de LMA

Leucemia promielocítica aguda (LPA) con t(15;17)(q24.1;q21.2)/LPA::RARA (≥10% de blastos requeridos)
LPA con otras reordenamientos RARA (p. ej., IRF2BP2::RARA; NPM1::RARA; ZBTB16::RARA; STAT5B::RARA; STAT3::RARA) (se requiere ≥10% de blastos)
LMA con t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1 (≥10% de blastos requeridos)
LMA con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11 (≥10% de blastos requeridos)
LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A (≥10% de blastos requeridos)
LMA con otros reordenamientos de KMT2A (p. ej., AFF1::KMT2A; AFDN::KMT2A; MLLT10::KMT2A; TET1::KMT2A; KMT2A::ELL; KMT2A::MLLT1) (se requiere ≥10% de blastos).
LMA con t(6;9)(p22.3;q34.1)/DEK::NUP214 (≥10% de blastos requeridos)
LMA con inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2)/GATA2; MECOM(EVI1) (≥10% de blastos requeridos)
LMA con otros reordenamientos MECOM (p. ej., MECOM::MYC; ETV6::MECOM; MECOM::RUNX1) (se requiere ≥10% de blastos).
LMA con otras translocaciones recurrentes raras (se requiere ≥10% de blastos)
LMA con t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1 (≥20% de blastos requeridos)
LMA con NPM1 mutado (se requiere ≥10% de blastos)
LMA con mutaciones CEBPA en el marco de la cremallera básica de leucina (bZIP) (se requiere ≥10% de blastos)
LMA y síndrome mielodisplásico (SMD)/LMA con TP53 mutado (fracción de alelo variante de ≥10%) (se requiere de 10% a 19% de blastos para SMD/LMA; se requiere ≥20% de blastos para LMA)
LMA y SMD/LMA con mutaciones genéticas relacionadas con la mielodisplasia* (10% a 19% de blastos requeridos para SMD/LMA; ≥20% de blastos requeridos para LMA)
LMA con anomalías citogenéticas relacionadas con mielodisplasia** (10% a 19% de blastos requeridos para SMD/LMA; ≥20% de blastos requeridos para LMA)
LMA no especificada (NOS) (10% a 19% de blastos requeridos para SMD/LMA; ≥20% de blastos requeridos para LMA).

*Definido por mutaciones génicas que incluyen: ASXL1; BCOR; EZH2; RUNX1; SF3B1; SRSF2; STAG2; U2AF1; y ZRSR2.

**Definida por anomalías citogenéticas que incluyen: cariotipo complejo (≥3 anomalías cromosómicas clonales no relacionadas en ausencia de otras alteraciones genéticas recurrentes que definan la clase); del(5q)/t(5q)/add(5q); -7/del(7q); +8; del(12p)/t(12p)/add(12p); i(17q); -17/add(17p)/del(17p); del(20q); y anomalías clonales idic(X)(q13).

Calificadores diagnósticos para el diagnóstico específico de LMA o SMD/LMA

Relacionadas con la terapia (quimioterapia previa, radioterapia o intervenciones inmunológicas)
Avanzar de un SMD (el SMD debe confirmarse mediante diagnósticos estándar)
Avance de SMD/neoplasias mieloproliferativas (NMP) (los SMD/NMP deben confirmarse mediante diagnósticos estándar)
Predisposición a estirpe germinal.

Etiología

Fisiopatología

Clasificación