Algoritmo de tratamiento

Tenga en cuenta que las formulaciones/vías y dosis pueden diferir entre los nombres y marcas de los fármacos, las fórmulas de los fármacos o las localizaciones. Las recomendaciones de tratamiento son específicas para cada grupo de pacientes: ver aviso legal

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Enfermedad de Cushing (tumor hipofisario secretor de hormona adrenocorticotropa [ACTH])

Primera línea – adenomectomía hipofisaria transesfenoidal

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Enfermedad de Cushing (tumor hipofisario secretor de hormona adrenocorticotropa [ACTH])
Primera línea – 

adenomectomía hipofisaria transesfenoidal

El tratamiento de primera línea es la resección transesfenoidal del adenoma hipofisario causal realizada por un cirujano con experiencia.[26][69][112] La cirugía puede realizarse mediante un abordaje endoscópico o microscópico. Los resultados para los microadenomas son comparables entre ambas técnicas.[70] Aún no está claro si el abordaje endoscópico de los macroadenomas aporta algún beneficio adicional.[26][70]

En los pacientes con exceso leve de cortisol (evidencia bioquímica de hipercortisolemia, pero sin signos o síntomas clínicos de síndrome de Cushing), se debe sopesar cuidadosamente el tratamiento, ya que el beneficio de la cirugía no se ha demostrado de forma convincente.[68]

Considerar – tratamiento médico antes de la cirugía

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tratamiento médico antes de la cirugía

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Ocasionalmente se utiliza un análogo de la somatostatina (pasireotida), un agonista de la dopamina (cabergolina), un inhibidor de la esteroidogénesis (osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotane, etomidato) o un antagonista de los receptores de glucocorticoides (mifepristona) durante un corto periodo para el hipercortisolismo grave antes de iniciar otros tratamientos.[88][89][90][91]

Análogo de la somatostatina: la pasireotida se une a una gran variedad de receptores de la somatostatina, con mucha mayor afinidad para el receptor 5 de la somatostatina, que se expresa predominantemente en adenomas corticotropos. El uso de la formulación de liberación regular de pasireotida disminuye el cortisol en la mayoría de los pacientes, pero normaliza los niveles de cortisol en solo el 25% de los pacientes.[92] La formulación de acción prolongada del pasireótido normaliza los niveles de cortisol en el 40% de los pacientes.[93] Provoca hiperglucemia en la mayoría de los pacientes. Este es un tratamiento dirigido a la hipófisis y debe utilizarse solo en pacientes con hipercortisolismo provocado por tumores hipofisarios secretores de ACTH.[97] Existe un alto riesgo de hiperglucemia, que requiere una cuidadosa selección de los pacientes, y un riesgo de prolongación del QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: en algunos países la cabergolina se ha utilizado de forma off-label en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.[98]

Inhibidores de la esteroidogénesis: osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotane y etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales.[89][90][99] Solo deben utilizarlos los médicos que están familiarizados con su uso. El osilodrostato está aprobado en EE.UU. y Europa para su uso en la enfermedad de Cushing. Es un potente, rápidamente activo inhibidor de esteroide 11-beta-hidroxilasa y generalmente es bien tolerado.[99] Existe riesgo de hipocortisolismo, hipopotasemia y prolongación del QTc; en las mujeres es necesario un control cuidadoso del hiperandrogenismo.[26] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por vía subcutánea dos veces al día; 10-40 mg por vía intramuscular cada 4 semanas

O

cabergolina: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Considerar – terapia de reemplazo de corticosteroides posquirúrgica

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Considerar – 

terapia de reemplazo de corticosteroides posquirúrgica

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Los pacientes que se someten a una adenomectomía hipofisaria pueden volverse dependientes de forma temporal o permanente del reemplazo fisiológico del cortisol. Es necesario monitorizar la presión arterial, controlar los síntomas ortostáticos y evaluar la sensación general de energía o fatiga.

Dado que el hipocortisolismo postoperatorio es predictivo de remisión, algunos centros defienden la suspensión del tratamiento con corticosteroides de rutina después de la cirugía de la hipófisis y la monitorización de los niveles de cortisol cada 8 horas o si aparecen síntomas de insuficiencia suprarrenal. Si aparece insuficiencia suprarrenal o si se documentan niveles bajos de cortisol, se debe iniciar el tratamiento con corticosteroides. Otros centros comienzan el tratamiento con corticosteroides de rutina inmediatamente después de la cirugía y evalúan la remisión del hipercortisolismo más adelante en la evolución postoperatoria.[75] Para ello, se mide el cortisol matutino al menos 24 horas después de la última dosis de corticosteroides. Los pacientes con un cortisol matutino postoperatorio <55 nanomoles/L (<2 microgramos/dL) se consideran que están en remisión y pueden hacer la transición al seguimiento a largo plazo. Los pacientes con un cortisol matutino postoperatorio de >138 nanomoles/L (>5 microgramos/dL) requieren una evaluación adicional y posiblemente un tratamiento adicional. Los pacientes con un cortisol matutino entre 55 y 138 nanomol/L (2 y 5 microgramos/dL) deben seguirse con mediciones adicionales para detectar un descenso posterior en los niveles de cortisol matutino. Las personas con niveles matutinos de cortisol >55 nanomoles/L (>2 microgramos/dL) después de la cirugía tienen 2.5 veces más probabilidades de tener recurrencias que aquellas con niveles de cortisol <55 nanomoles/L (<2 microgramos/dL).[71][72][73]

La administración de corticosteroides generalmente se disminuye rápidamente hasta alcanzar dosis fisiológicas en el plazo de 1 semana o menos (generalmente en el momento del alta hospitalaria). Las pruebas para ver si el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HHS) se ha recuperado pueden realizarse durante el seguimiento a los 3 meses de la intervención. La prueba suele ser un cortisol matutino antes de que el paciente tome la dosis de la mañana de hidrocortisona, si se ha mantenido el tratamiento con hidrocortisona. Los niveles de cortisol >552 nanomoles/L (>20 microgramos/dL) indican la recuperación del eje. Niveles <83 nanomol/L (<3 microgramos/dL) indican una necesidad continua de corticosteroides. Los niveles entre 83 nanomoles/L (3 microgramos/dL) y 552 nanomoles/L (20 microgramos/dL) deben motivar la realización de pruebas adicionales (prueba de estimulación con cosintropina, prueba de tolerancia a la insulina o prueba con metirapona). Una vez establecida la recuperación del eje HHS, los pacientes deben someterse a pruebas ante la posibilidad de recurrencia. La prueba de cortisol salival parece ser un mejor predictor de la recurrencia temprana.[73][76]

Opciones primarias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal/día por vía oral administrados en 2-3 tomas fraccionadas; la dosis habitual es una dosis más grande por la mañana (10-15 mg) y una dosis más pequeña al final de la tarde (5-10 mg)

Considerar – tratamiento de sustitución hormonal hipofisario posquirúrgico

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tratamiento de sustitución hormonal hipofisario posquirúrgico

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Puede ocurrir cualquier combinación de deficiencias.

La levotiroxina se utiliza para lograr un nivel de T4 libre en la mitad superior del rango normal. No debería usarse una hormona estimulante de la tiroides para guiar el tratamiento.[109]

La terapia con testosterona se utiliza para alcanzar un nivel de testosterona en el rango normal.[109]

Las mujeres con un útero intacto que toman reemplazo de estrógenos también requieren 10 días de progestina cada mes además de la terapia de reemplazo de estrógenos.

La decisión de realizar el tratamiento con hormona del crecimiento debe individualizarse para cada paciente, teniendo en cuenta los síntomas, los beneficios y el riesgo del tratamiento.[109] El ajuste de la dosis debe producirse cada mes para alcanzar la respuesta clínica (es decir, nivel de energía, sensación de bienestar y masa corporal magra) y un nivel de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) en el rango normal medio a superior ajustado según la edad.

La desmopresina se ajusta para controlar la diuresis excesiva sintomática. Esto se basa en las preferencias del paciente. El sodio sérico y los síntomas se monitorizan periódicamente para evaluar la idoneidad del tratamiento.[109]

Opciones primarias

levotiroxina: 1.8 microgramos/kg/día por vía oral

--Y/O--

testosterona transdérmica: 2.5 a 7.5 mg una vez al día, ajustar según la respuesta en hombres

o

cipionato de testosterona: 200 mg por vía intramuscular cada 2 semanas, ajustar según la respuesta en hombres

o

estradiol: 2 mg por vía oral una vez al día en mujeres

o

estrógenos conjugados: 0.625 a 1.25 mg por vía oral una vez al día en mujeres

y

medroxiprogesterona: 5-10 mg por vía oral una vez al día durante 10 días de cada mes si la mujer tiene el útero intacto y toma estradiol o estrógenos

--Y/O--

somatropina (recombinante): la dosis depende de la marca utilizada; consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

--Y/O--

desmopresina: 0.1 mg por vía oral de una a tres veces al día

Primera línea – solamente tratamiento médico

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Primera línea – 

solamente tratamiento médico

El tratamiento médico con un análogo de la somatostatina (pasireotida), un agonista de la dopamina (cabergolina), un inhibidor de la esteroidogénesis (osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotane y etomidato) o un antagonista de los receptores de glucocorticoides (mifepristona) se utiliza cada vez más en la práctica clínica. El tratamiento médico está indicado para controlar la secreción de cortisol en pacientes con hipercortisolismo leve o en los que la cirugía se rechaza o no es factible (por ejemplo, alto riesgo quirúrgico, enfermedad metastásica).[88][89][90][91] Sin embargo, hay una escasez de estudios de alta calidad sobre la terapia médica en la enfermedad de Cushing y se debe tener cuidado al comparar las tasas de eficacia debido a la variabilidad en el diseño y la calidad de los estudios.[91]

Análogo de la somatostatina: la pasireotida se une a una amplia gama de receptores de somatostatina, con una afinidad mucho mayor por el receptor 5 de somatostatina, que se expresa predominantemente en pacientes con adenomas corticotropos. El uso de la formulación de liberación regular de pasireotida disminuye el cortisol en la mayoría de los pacientes, pero normaliza los niveles de cortisol en solo el 25% de los pacientes.[92] La formulación de acción prolongada del pasireótido normaliza los niveles de cortisol en el 40% de los pacientes.[93] Provoca hiperglucemia en la mayoría de los pacientes. Este es un tratamiento dirigido a la hipófisis y debe utilizarse solo en pacientes con hipercortisolismo provocado por tumores hipofisarios secretores de ACTH.[97] Existe un alto riesgo de hiperglucemia, que requiere una cuidadosa selección de los pacientes, y un riesgo de prolongación del QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: en algunos países la cabergolina se ha utilizado de forma off-label en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.[98]

Inhibidores de la esteroidogénesis: osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotane y etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales.[89][90][99] Solo deben utilizarlos los médicos que están familiarizados con su uso. El osilodrostato está aprobado en EE.UU. y Europa para su uso en la enfermedad de Cushing. Es un potente, rápidamente activo inhibidor de esteroide 11-beta-hidroxilasa y generalmente es bien tolerado.[99] Existe riesgo de hipocortisolismo, hipopotasemia y prolongación del QTc; en las mujeres es necesario un control cuidadoso del hiperandrogenismo.[26] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por vía subcutánea dos veces al día; 10-40 mg por vía intramuscular cada 4 semanas

O

cabergolina: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Segunda línea – repetición de la adenomectomía hipofisaria transesfenoidal

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repetición de la adenomectomía hipofisaria transesfenoidal

En los pacientes a los que se realizó una adenomectomía hipofisaria transesfenoidal como tratamiento de primera línea, se debe considerar un tratamiento adicional en aquellos con fracaso de la cirugía hipofisaria inicial o con recurrencia de la enfermedad. La incidencia de recurrencia en la enfermedad de Cushing es elevada, produciéndose un 50% de ellas durante los primeros 50 meses tras la primera intervención quirúrgica.[77] Generalmente, se acepta la reoperación como el tratamiento de preferencia en caso de fracaso de la cirugía inicial. Se debe considerar en todos los pacientes con recurrencia o persistencia de la enfermedad. Es eficaz en aproximadamente dos tercios de los pacientes.[80][81][82] Sin embargo, el riesgo de deficiencia hipofisaria después de la reoperación es del 50%. Esto es significativamente superior después del tratamiento quirúrgico inicial.[80]

En los pacientes con exceso leve de cortisol (evidencia bioquímica de hipercortisolemia, pero sin signos o síntomas clínicos de síndrome de Cushing), se debe sopesar cuidadosamente el tratamiento, ya que el beneficio de la cirugía no se ha demostrado de forma convincente.[68]

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tratamiento médico antes de la cirugía

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

En ocasiones se utiliza un análogo de la somatostatina (pasireotida), un agonista de la dopamina (cabergolina), un inhibidor de la esteroidogénesis (osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotane, etomidato) o un antagonista de los receptores de glucocorticoides (mifepristona) en el hipercortisolismo leve, o durante un corto periodo en el hipercortisolismo grave, antes de iniciar otros tratamientos.[88][89][90][91]

Análogo de la somatostatina: la pasireotida se une a una gran variedad de receptores de la somatostatina, con mucha mayor afinidad para el receptor 5 de la somatostatina, que se expresa predominantemente en adenomas corticotropos. El uso de la formulación de liberación regular de pasireotida disminuye el cortisol en la mayoría de los pacientes, pero normaliza los niveles de cortisol en solo el 25% de los pacientes.[92] La formulación de acción prolongada del pasireótido normaliza los niveles de cortisol en el 40% de los pacientes.[93] Provoca hiperglucemia en la mayoría de los pacientes. Este es un tratamiento dirigido a la hipófisis y debe utilizarse solo en pacientes con hipercortisolismo provocado por tumores hipofisarios secretores de ACTH.[97] Existe un alto riesgo de hiperglucemia, que requiere una cuidadosa selección de los pacientes, y un riesgo de prolongación del QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: en algunos países la cabergolina se ha utilizado de forma off-label en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.[98]

Inhibidores de la esteroidogénesis: osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotane y etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales.[89][90][99] Solo deben utilizarlos los médicos que están familiarizados con su uso. El osilodrostato está aprobado en EE.UU. y Europa para su uso en la enfermedad de Cushing. Es un potente, rápidamente activo inhibidor de esteroide 11-beta-hidroxilasa y generalmente es bien tolerado.[99] Existe riesgo de hipocortisolismo, hipopotasemia y prolongación del QTc; en las mujeres es necesario un control cuidadoso del hiperandrogenismo.[26] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por vía subcutánea dos veces al día; 10-40 mg por vía intramuscular cada 4 semanas

O

cabergolina: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Considerar – terapia de reemplazo de corticosteroides posquirúrgica

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terapia de reemplazo de corticosteroides posquirúrgica

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Los pacientes que se someten a una adenomectomía hipofisaria pueden volverse dependientes de forma temporal o permanente del reemplazo fisiológico del cortisol. Es necesario monitorizar la presión arterial, controlar los síntomas ortostáticos y evaluar la sensación general de energía o fatiga.

Dado que el hipocortisolismo postoperatorio es predictivo de remisión, algunos centros defienden la suspensión del tratamiento con corticosteroides de rutina después de la cirugía de la hipófisis y la monitorización de los niveles de cortisol cada 8 horas o si aparecen síntomas de insuficiencia suprarrenal. Si aparece insuficiencia suprarrenal o si se documentan niveles bajos de cortisol, se debe iniciar el tratamiento con corticosteroides. Otros centros comienzan el tratamiento con corticosteroides de rutina inmediatamente después de la cirugía y evalúan la remisión del hipercortisolismo más adelante en la evolución postoperatoria.[75] Para ello, se mide el cortisol matutino al menos 24 horas después de la última dosis de corticosteroides. Los pacientes con un cortisol matutino postoperatorio <55 nanomoles/L (<2 microgramos/dL) se consideran que están en remisión y pueden hacer la transición al seguimiento a largo plazo. Los pacientes con un cortisol matutino postoperatorio de >138 nanomoles/L (>5 microgramos/dL) requieren una evaluación adicional y posiblemente un tratamiento adicional. Los pacientes con un cortisol matutino entre 55 y 138 nanomol/L (2 y 5 microgramos/dL) deben seguirse con mediciones adicionales para detectar un descenso posterior en los niveles de cortisol matutino. Las personas con niveles matutinos de cortisol >55 nanomoles/L (>2 microgramos/dL) después de la cirugía tienen 2.5 veces más probabilidades de tener recurrencias que aquellas con niveles de cortisol <55 nanomoles/L (<2 microgramos/dL).[71][72][73]

La administración de corticosteroides generalmente se disminuye rápidamente hasta alcanzar dosis fisiológicas en el plazo de 1 semana o menos (generalmente en el momento del alta hospitalaria). Las pruebas para ver si el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HHS) se ha recuperado pueden realizarse durante el seguimiento a los 3 meses de la intervención. La prueba suele ser un cortisol matutino antes de que el paciente tome la dosis de la mañana de hidrocortisona, si se ha mantenido el tratamiento con hidrocortisona. Los niveles de cortisol >552 nanomoles/L (>20 microgramos/dL) indican la recuperación del eje. Niveles <83 nanomol/L (<3 microgramos/dL) indican una necesidad continua de corticosteroides. Los niveles entre 83 nanomoles/L (3 microgramos/dL) y 552 nanomoles/L (20 microgramos/dL) deben motivar la realización de pruebas adicionales (prueba de estimulación con cosintropina, prueba de tolerancia a la insulina o prueba con metirapona). Una vez establecida la recuperación del eje HHS, los pacientes deben someterse a pruebas ante la posibilidad de recurrencia. La prueba de cortisol salival parece ser un mejor predictor de la recurrencia temprana.[73][76]

Opciones primarias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal/día por vía oral administrados en 2-3 tomas fraccionadas; la dosis habitual es una dosis más grande por la mañana (10-15 mg) y una dosis más pequeña al final de la tarde (5-10 mg)

Considerar – tratamiento de sustitución hormonal hipofisario posquirúrgico

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tratamiento de sustitución hormonal hipofisario posquirúrgico

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Puede ocurrir cualquier combinación de deficiencias. El riesgo de deficiencia hipofisaria después de la reoperación es del 50%. Este es significativamente superior después del tratamiento quirúrgico inicial.[80]

La levotiroxina se utiliza para lograr un nivel de T4 libre en la mitad superior del rango normal. No debería usarse una hormona estimulante de la tiroides para guiar el tratamiento.[109]

La terapia con testosterona se utiliza para alcanzar un nivel de testosterona en el rango normal.[109]

Las mujeres con un útero intacto que toman reemplazo de estrógenos también requieren 10 días de progestina cada mes además de la terapia de reemplazo de estrógenos.

La decisión de realizar el tratamiento con hormona del crecimiento debe individualizarse para cada paciente, teniendo en cuenta los síntomas, los beneficios y el riesgo del tratamiento.[109] El ajuste de la dosis debe producirse cada mes para alcanzar la respuesta clínica (es decir, nivel de energía, sensación de bienestar y masa corporal magra) y un nivel de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) en el rango normal medio a superior ajustado según la edad.

La desmopresina se ajusta para controlar la diuresis excesiva sintomática. Esto se basa en las preferencias del paciente. El sodio sérico y los síntomas se monitorizan periódicamente para evaluar la idoneidad del tratamiento.[109]

Opciones primarias

levotiroxina: 1.8 microgramos/kg/día por vía oral

--Y/O--

testosterona transdérmica: 2.5 a 7.5 mg una vez al día, ajustar según la respuesta en hombres

o

cipionato de testosterona: 200 mg por vía intramuscular cada 2 semanas, ajustar según la respuesta en hombres

o

estradiol: 2 mg por vía oral una vez al día en mujeres

o

estrógenos conjugados: 0.625 a 1.25 mg por vía oral una vez al día en mujeres

y

medroxiprogesterona: 5-10 mg por vía oral una vez al día durante 10 días de cada mes si la mujer tiene el útero intacto y toma estradiol o estrógenos

--Y/O--

somatropina (recombinante): la dosis depende de la marca utilizada; consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

--Y/O--

desmopresina: 0.1 mg por vía oral de una a tres veces al día

Segunda línea – solamente tratamiento médico

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Segunda línea – 

solamente tratamiento médico

En los pacientes a los que se realizó una adenomectomía hipofisaria transesfenoidal como tratamiento de primera línea, se debe considerar un tratamiento adicional en aquellos con fracaso de la cirugía hipofisaria inicial o con recurrencia de la enfermedad. La incidencia de recurrencia en la enfermedad de Cushing es elevada, produciéndose un 50% de ellas durante los primeros 50 meses tras la primera intervención quirúrgica.[77] Las terapias estándares incluyen la repetición de la cirugía de la hipófisis, radioterapia, adrenalectomía bilateral o tratamiento médico.[69][78]

Las tasas de éxito de estas opciones terapéuticas varían entre el 25% (para algunos tratamientos médicos) y el 100% (adrenalectomía bilateral). Las opciones de tratamiento tienen ventajas, limitaciones y efectos secundarios específicos, por lo que las decisiones terapéuticas deben individualizarse en función de las necesidades específicas del paciente y del riesgo de complicaciones.[77][79]

El tratamiento médico se utiliza cada vez más en la práctica clínica y está indicado para controlar la secreción de cortisol en casos de hipercortisolismo persistente o recurrente tras una intervención quirúrgica, o cuando se rechaza la cirugía o no es factible (p. ej., alto riesgo quirúrgico, enfermedad metastásica).[88][89][90][91]

Análogo de la somatostatina: la pasireotida se une a una gran variedad de receptores de la somatostatina, con mucha mayor afinidad para el receptor 5 de la somatostatina, que se expresa predominantemente en adenomas corticotropos. El uso de la formulación de liberación regular de pasireotida disminuye el cortisol en la mayoría de los pacientes, pero normaliza los niveles de cortisol en solo el 25% de los pacientes.[92] La formulación de acción prolongada del pasireótido normaliza los niveles de cortisol en el 40% de los pacientes.[93] Provoca hiperglucemia en la mayoría de los pacientes. Este es un tratamiento dirigido a la hipófisis y debe utilizarse solo en pacientes con hipercortisolismo provocado por tumores hipofisarios secretores de ACTH.[97] Existe un alto riesgo de hiperglucemia, que requiere una cuidadosa selección de los pacientes, y un riesgo de prolongación del QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: en algunos países la cabergolina se ha utilizado de forma off-label en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.[98]

Inhibidores de la esteroidogénesis: el osilodrostat, el ketoconazol, el levoketoconazol, la metirapona, el mitotane y el etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales y pueden utilizarse (aunque fuera de ficha técnica en la mayoría de los países) en el tratamiento del síndrome de Cushing. Solo deben utilizarlos los médicos que estén familiarizados con su uso. El osilodrostat está aprobado en EE.UU. y Europa para su uso en la enfermedad de Cushing. Es un potente inhibidor de la 11-beta-hidroxilasa esteroidea que se activa rápidamente y generalmente es bien tolerado.[99] Existe riesgo de hipocortisolismo, hipopotasemia y prolongación del QTc; en las mujeres es necesario un control cuidadoso del hiperandrogenismo.[26] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por vía subcutánea dos veces al día; 10-40 mg por vía intramuscular cada 4 semanas

O

cabergolina: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Segunda línea – radioterapia hipofisaria

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Enfermedad de Cushing (tumor hipofisario secretor de hormona adrenocorticotropa [ACTH])
Segunda línea – 

radioterapia hipofisaria

La radioterapia mediante radioterapia fraccionada estándar o radiocirugía estereotáctica se utiliza con mayor frecuencia en pacientes con hipercortisolismo persistente tras una resección incompleta del tumor corticotropo, especialmente si el tumor es agresivo o invasivo o se considera irresecable.[26] Esta modalidad es quizás mejor utilizada como parte del tratamiento para pacientes con hipercortisolismo residual leve, ya que los efectos totales del tratamiento pueden tardar varios años en obtenerse. La radiación de los tumores localizados cerca del quiasma óptico aumenta el riesgo de daño en el quiasma óptico y este riesgo debe considerarse antes del tratamiento.

Después de 3 a 5 años, tanto la radioterapia fraccionada convencional como la radiocirugía estereotáctica logran la remisión en el 50% al 60% de los pacientes.[83][84][85]

Existen datos insuficientes para estimar las tasas de recurrencia a largo plazo después del tratamiento.

La radioterapia fraccionada convencional y la radiocirugía estereotáctica tienen tasas similares de hipopituitarismo posterior al tratamiento.

Considerar – tratamiento médico antes de la radioterapia

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Enfermedad de Cushing (tumor hipofisario secretor de hormona adrenocorticotropa [ACTH])
Considerar – 

tratamiento médico antes de la radioterapia

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Ocasionalmente se utiliza un análogo de la somatostatina (pasireotida), un agonista de la dopamina (cabergolina), un inhibidor de la esteroidogénesis (osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotane, etomidato) o un antagonista de los receptores de glucocorticoides (mifepristona) durante un corto periodo para el hipercortisolismo grave, antes de iniciar otros tratamientos.[88][89][90][91]

Análogo de la somatostatina: la pasireotida se une a una gran variedad de receptores de la somatostatina, con mucha mayor afinidad para el receptor 5 de la somatostatina, que se expresa predominantemente en adenomas corticotropos. El uso de la formulación de liberación regular de pasireotida disminuye el cortisol en la mayoría de los pacientes, pero normaliza los niveles de cortisol en solo el 25% de los pacientes.[92] La formulación de acción prolongada del pasireótido normaliza los niveles de cortisol en el 40% de los pacientes.[93] Provoca hiperglucemia en la mayoría de los pacientes. Este es un tratamiento dirigido a la hipófisis y debe utilizarse solo en pacientes con hipercortisolismo provocado por tumores hipofisarios secretores de ACTH.[97] Existe un alto riesgo de hiperglucemia, que requiere una cuidadosa selección de los pacientes, y un riesgo de prolongación del QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: en algunos países la cabergolina se ha utilizado de forma off-label en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.[98]

Inhibidores de la esteroidogénesis: osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotane y etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales.[89][90][99] Solo deben utilizarlos los médicos que están familiarizados con su uso. El osilodrostato está aprobado en EE.UU. y Europa para su uso en la enfermedad de Cushing. Es un potente, rápidamente activo inhibidor de esteroide 11-beta-hidroxilasa y generalmente es bien tolerado.[99] Existe riesgo de hipocortisolismo, hipopotasemia y prolongación del QTc; en las mujeres es necesario un control cuidadoso del hiperandrogenismo.[26] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por vía subcutánea dos veces al día; 10-40 mg por vía intramuscular cada 4 semanas

O

cabergolina: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Considerar – terapia de reemplazo de corticosteroides posterior a la radiación

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terapia de reemplazo de corticosteroides posterior a la radiación

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Los pacientes que se someten a irradiación hipofisaria pueden volverse dependientes de forma temporal o permanente del reemplazo fisiológico del cortisol. Esto puede ocurrir incluso años después del tratamiento. Como consecuencia, es necesario monitorizar la insuficiencia suprarrenal durante años después de la radioterapia (p. ej., monitorizar la presión arterial, controlar los síntomas ortostáticos y evaluar la sensación general de energía o fatiga).

El reemplazo de corticosteroides se puede disminuir gradualmente con el tiempo si se recupera el eje hipofisario.

Opciones primarias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal/día por vía oral administrados en 2-3 tomas fraccionadas; la dosis habitual es una dosis más grande por la mañana (10-15 mg) y una dosis más pequeña al final de la tarde (5-10 mg)

Considerar – tratamiento hormonal sustitutivo hipofisario post-radiación

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tratamiento hormonal sustitutivo hipofisario post-radiación

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Puede ocurrir cualquier combinación de deficiencias.

La levotiroxina se utiliza para lograr un nivel de T4 libre en la mitad superior del rango normal. La hormona estimulante de la tiroides (TSH) no debe utilizarse para guiar la terapia.[109]

La terapia con testosterona se utiliza para alcanzar un nivel de testosterona en el rango normal.[109]

Las mujeres con un útero intacto que toman reemplazo de estrógenos también requieren 10 días de progestina cada mes además de la terapia de reemplazo de estrógenos.

La decisión de realizar el tratamiento con hormona del crecimiento debe individualizarse para cada paciente, teniendo en cuenta los síntomas, los beneficios y el riesgo del tratamiento.[109] El ajuste de la dosis debe producirse cada mes para alcanzar la respuesta clínica (es decir, nivel de energía, sensación de bienestar y masa corporal magra) y un nivel de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) en el rango normal medio a superior ajustado según la edad.

La desmopresina se ajusta para controlar la diuresis excesiva sintomática. Esto se basa en las preferencias del paciente. El sodio sérico y los síntomas se monitorizan periódicamente para evaluar la idoneidad del tratamiento.[109]

Opciones primarias

levotiroxina: 1.8 microgramos/kg/día por vía oral

--Y/O--

testosterona transdérmica: 2.5 a 7.5 mg una vez al día, ajustar según la respuesta en hombres

o

cipionato de testosterona: 200 mg por vía intramuscular cada 2 semanas, ajustar según la respuesta en hombres

o

estradiol: 2 mg por vía oral una vez al día en mujeres

o

estrógenos conjugados: 0.625 a 1.25 mg por vía oral una vez al día en mujeres

y

medroxiprogesterona: 5-10 mg por vía oral una vez al día durante 10 días de cada mes si la mujer tiene el útero intacto y toma estradiol o estrógenos

--Y/O--

somatropina (recombinante): la dosis depende de la marca utilizada; consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

--Y/O--

desmopresina: 0.1 mg por vía oral de una a tres veces al día

Segunda línea – adrenalectomía bilateral

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Segunda línea – 

adrenalectomía bilateral

Se debe considerar el tratamiento adicional en pacientes con fracaso de la cirugía inicial hipofisaria o con recurrencia de la enfermedad. La incidencia de recidivas en la enfermedad de Cushing es elevada, y el 50% de las recidivas se producen durante los primeros 50 meses tras la primera intervención quirúrgica.[77] Las terapias estándares incluyen la repetición de la cirugía de la hipófisis, radioterapia, adrenalectomía bilateral o tratamiento médico.[69][78]

Las tasas de éxito de estas opciones terapéuticas varían entre el 25% (para algunos tratamientos médicos) y el 100% (adrenalectomía bilateral). Las opciones de tratamiento tienen ventajas, limitaciones y efectos secundarios específicos, por lo que las decisiones terapéuticas deben individualizarse en función de las necesidades específicas del paciente y del riesgo de complicaciones.[77][79]

La adrenalectomía bilateral debe considerarse en pacientes con hipercortisolismo grave tras una reintervención ineficaz, o si un paciente no es candidato a reintervención, en función de la preferencia del paciente y del riesgo de complicaciones.

Proporciona la cura para todos los casos de hipercortisolismo endógeno. Un metaanálisis de 37 estudios (1320 pacientes, 82% con enfermedad de Cushing, 13% con síndrome de Cushing ectópico y 5% con hiperplasia suprarrenal primaria) demostró que la adrenalectomía bilateral es relativamente segura y proporciona un éxito adecuado.[108] Si bien se encontró en un porcentaje entre el 3% y 34% secreción residual de cortisol provocada por tejido suprarrenal accesorio o por remanentes suprarrenales, menos del 2% tuvo una recidiva del síndrome de Cushing. Los síntomas de hipercortisolismo (p. ej., hipertensión, obesidad o depresión) mejoraron en la mayoría de los pacientes después de la adrenalectomía bilateral (7 estudios, 195 pacientes).

Produce insuficiencia suprarrenal con necesidad de reemplazo de corticosteroides de por vida.

Aumenta el riesgo del síndrome de Nelson, que es el avance del adenoma hipofisario secretor de ACTH. Este avance puede causar hiperpigmentación por el exceso de ACTH y síntomas compresivos intracraneales por el crecimiento del tumor fuera de la silla turca.

Métodos laparoscópicos de adrenalectomía más recientes permiten una recuperación y una tolerabilidad más rápidas.

más – tratamiento posquirúrgico sustitutivo permanente con corticosteroides y mineralocorticoides

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más – 

tratamiento posquirúrgico sustitutivo permanente con corticosteroides y mineralocorticoides

Se recomienda el tratamiento para TODOS LOS pacientes en el grupo de pacientes seleccionados

Es necesario monitorizar la presión arterial, controlar los síntomas ortostáticos y evaluar la sensación general de energía o fatiga a intervalos regulares.

El reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides es necesario en los pacientes que se someten a adrenalectomía bilateral.

Opciones primarias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal/día por vía oral administrados en 2-3 tomas fraccionadas; la dosis habitual es una dosis más grande por la mañana (10-15 mg) y una dosis más pequeña al final de la tarde (5-10 mg)

y

fludrocortisona: 0.05 a 0.1 mg por vía oral una vez al día

Considerar – tratamiento médico antes de la cirugía

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Considerar – 

tratamiento médico antes de la cirugía

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Ocasionalmente se utiliza un análogo de la somatostatina (pasireotida), un agonista de la dopamina (cabergolina), un inhibidor de la esteroidogénesis (osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotane, etomidato) o un antagonista de los receptores de glucocorticoides (mifepristona) durante un corto periodo para el hipercortisolismo grave, antes de iniciar otros tratamientos.[88][89][90][91]

Análogo de la somatostatina: la pasireotida se une a una gran variedad de receptores de la somatostatina, con mucha mayor afinidad para el receptor 5 de la somatostatina, que se expresa predominantemente en adenomas corticotropos. El uso de la formulación de liberación regular de pasireotida disminuye el cortisol en la mayoría de los pacientes, pero normaliza los niveles de cortisol en solo el 25% de los pacientes.[92] La formulación de acción prolongada del pasireótido normaliza los niveles de cortisol en el 40% de los pacientes.[93] Provoca hiperglucemia en la mayoría de los pacientes. Este es un tratamiento dirigido a la hipófisis y debe utilizarse solo en pacientes con hipercortisolismo provocado por tumores hipofisarios secretores de ACTH.[97] Existe un alto riesgo de hiperglucemia, que requiere una cuidadosa selección de los pacientes, y un riesgo de prolongación del QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: en algunos países la cabergolina se ha utilizado de forma off-label en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.[98]

Inhibidores de la esteroidogénesis: osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotane y etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales.[89][90][99] Solo deben utilizarlos los médicos que están familiarizados con su uso. El osilodrostato está aprobado en EE.UU. y Europa para su uso en la enfermedad de Cushing. Es un potente, rápidamente activo inhibidor de esteroide 11-beta-hidroxilasa y generalmente es bien tolerado.[99] Existe riesgo de hipocortisolismo, hipopotasemia y prolongación del QTc; en las mujeres es necesario un control cuidadoso del hiperandrogenismo.[26] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por vía subcutánea dos veces al día; 10-40 mg por vía intramuscular cada 4 semanas

O

cabergolina: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópicas

Primera línea – resección quirúrgica o ablación del tumor y de metástasis

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síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópicas
Primera línea – 

resección quirúrgica o ablación del tumor y de metástasis

La resección o ablación de los tumores ectópicos que producen ACTH o CRH es el modo de tratamiento preferido. Muchos casos tienen hipercortisolismo grave que requieren tratamiento de inhibición de la esteroidogénesis además de cirugía.

Considerar – tratamiento médico antes de la cirugía

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síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópicas
Considerar – 

tratamiento médico antes de la cirugía

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Los pacientes con tumores productores de ACTH ectópica pueden tener un hipercortisolismo extremadamente grave y requieren una reducción del cortisol antes de proceder a la cirugía. En estos casos, se puede utilizar un tratamiento con inhibidores de la esteroidogénesis (ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, osilodrostato, mitotane, etomidato) o un antagonista de los receptores de glucocorticoides (mifepristona) para bloquear la acción del cortisol o reducir los niveles de cortisol como preparación antes de la cirugía.[90]

Estos fármacos solo los deben usar los médicos familiarizados con su uso. El osilodrostat es un potente inhibidor oral de la esteroidogénesis (inhibe la 11-beta-hidroxilasa esteroidea) que está aprobado en EE.UU. para el tratamiento de la enfermedad de Cushing en pacientes en los que la cirugía hipofisaria no es una opción o no ha sido curativa, y en Europa y Japón para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.[26][99] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Considerar – quimioterapia o radioterapia dirigida al tumor primario

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síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópicas
Considerar – 

quimioterapia o radioterapia dirigida al tumor primario

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Según cuál es la fuente de tumor del síndrome de ACTH o CRH ectópica, puede indicarse quimioterapia o radioterapia suplementarias.

Véase el protocolo local de la especialidad para consultar las normas de dosificación.

Segunda línea – adrenalectomía bilateral

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síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópicas
Segunda línea – 

adrenalectomía bilateral

Se debe considerar si la resección quirúrgica no es posible, según las preferencias del paciente y el riesgo de complicaciones.

Proporciona la cura para todos los casos de hipercortisolismo endógeno.

Produce insuficiencia suprarrenal con necesidad de reemplazo de corticosteroides de por vida.

más – tratamiento posquirúrgico sustitutivo permanente con corticosteroides y mineralocorticoides

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síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópicas
más – 

tratamiento posquirúrgico sustitutivo permanente con corticosteroides y mineralocorticoides

Se recomienda el tratamiento para TODOS LOS pacientes en el grupo de pacientes seleccionados

Es necesario monitorizar la presión arterial, controlar los síntomas ortostáticos y evaluar la sensación general de energía o fatiga.

El reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides es necesario en los pacientes que se someten a adrenalectomía bilateral.

Opciones primarias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal/día por vía oral administrados en 2-3 tomas fraccionadas; la dosis habitual es una dosis más grande por la mañana (10-15 mg) y una dosis más pequeña al final de la tarde (5-10 mg)

y

fludrocortisona: 0.05 a 0.1 mg por vía oral una vez al día

Considerar – tratamiento médico antes de la cirugía

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síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópicas
Considerar – 

tratamiento médico antes de la cirugía

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Los pacientes con tumores productores de ACTH ectópica pueden tener un hipercortisolismo extremadamente grave y requieren una reducción del cortisol antes de proceder a la cirugía. En estos casos, se puede utilizar un tratamiento con inhibidores de la esteroidogénesis (ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, osilodrostato, mitotane, etomidato) o un antagonista de los receptores de glucocorticoides (mifepristona) para bloquear la acción del cortisol o reducir los niveles de cortisol como preparación antes de la cirugía.[90]

Estos fármacos solo los deben usar los médicos familiarizados con su uso. El osilodrostat es un potente inhibidor oral de la esteroidogénesis (inhibe la 11-beta-hidroxilasa esteroidea) que está aprobado en EE.UU. para el tratamiento de la enfermedad de Cushing en pacientes en los que la cirugía hipofisaria no es una opción o no ha sido curativa, y en Europa y Japón para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.[26][99] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Considerar – quimioterapia o radioterapia dirigida al tumor primario

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En curso
|
síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópicas
Considerar – 

quimioterapia o radioterapia dirigida al tumor primario

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Según cuál es la fuente de tumor del síndrome de ACTH o CRH ectópica, puede indicarse quimioterapia o radioterapia suplementarias.

Véase el protocolo local de la especialidad para consultar las normas de dosificación.

Tercera línea – solo tratamiento médico

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En curso
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síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópicas
Tercera línea – 

solo tratamiento médico

Hay una escasez de estudios de alta calidad sobre la terapia médica en el síndrome de Cushing.[91] La decisión acerca de qué terapia utilizar debe individualizarse para cada paciente, teniendo en cuenta las preferencias del paciente y el riesgo de complicaciones en cualquier decisión.[90]

Inhibidores de la esteroidogénesis: el ketoconazol, el levoketoconazol, la metirapona, el osilodrostat, el mitotano y el etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales y pueden utilizarse (aunque fuera de ficha técnica en la mayoría de los países) en el tratamiento del síndrome de Cushing.[90] Estos fármacos solo los deben usar los médicos familiarizados con su uso. El osilodrostat es un potente inhibidor oral de la esteroidogénesis (inhibe la 11-beta-hidroxilasa esteroidea) que está aprobado en EE.UU. para el tratamiento de la enfermedad de Cushing en pacientes en los que la cirugía hipofisaria no es una opción o no ha sido curativa, y en Europa y Japón para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.[26][99] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Considerar – quimioterapia o radioterapia dirigida al tumor primario

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En curso
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síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona liberadora de corticotropina (CRH) ectópicas
Considerar – 

quimioterapia o radioterapia dirigida al tumor primario

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Según cuál es la fuente de tumor del síndrome de ACTH o CRH ectópica, puede indicarse quimioterapia o radioterapia suplementarias.

Véase el protocolo local de la especialidad para consultar las normas de dosificación.

independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por carcinoma o adenoma suprarrenal unilateral

Primera línea – adrenalectomía unilateral o resección del tumor

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En curso
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independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por carcinoma o adenoma suprarrenal unilateral
Primera línea – 

adrenalectomía unilateral o resección del tumor

Método de tratamiento de preferencia en pacientes con adenoma suprarrenal unilateral secretor de cortisol. La adrenalectomía laparoscópica es el método de preferencia en la mayoría de los casos. La resección completa de la glándula suprarrenal resuelve el hipercortisolismo en todos los pacientes sin alto riesgo de insuficiencia suprarrenal a largo plazo. La adrenalectomía tiene un efecto beneficioso sobre los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome de Cushing subclínico, en general y en comparación con el tratamiento conservador.[110]

En los pacientes con exceso leve de cortisol (evidencia bioquímica de hipercortisolemia, pero sin signos, ni síntomas clínicos de síndrome de Cushing), se debe sopesar cuidadosamente el tratamiento, ya que no se ha demostrado el beneficio de la cirugía.[51][52]

El carcinoma suprarrenal es muy poco frecuente. El tratamiento de primera línea en muchos pacientes es la resección quirúrgica del tumor; sin embargo, en el momento del diagnóstico, la enfermedad generalmente ha avanzado y superado el punto en el que el tratamiento quirúrgico es eficaz. La eficacia de la quimioterapia y las terapias complementarias, tanto en la etapa inicial, como en la tardía de la enfermedad ha mostrado resultados contradictorios en los ensayos clínicos; sin embargo, se debe considerar a los pacientes para el tratamiento con mitotano y la inscripción en los ensayos clínicos (si se dispone de ellos).[10]

Considerar – tratamiento médico antes de la cirugía

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En curso
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independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por carcinoma o adenoma suprarrenal unilateral
Considerar – 

tratamiento médico antes de la cirugía

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Inhibidores de la esteroidogénesis: ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, osilodrostat, mitotane y etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales. Generalmente se utilizan a corto plazo para el hipercortisolismo grave, antes de iniciar otros tratamientos.[90] Estos fármacos solo los deben usar los médicos familiarizados con su uso. El osilodrostat es un potente inhibidor oral de la esteroidogénesis (inhibe la 11-beta-hidroxilasa esteroidea) que está aprobado en EE.UU. para el tratamiento de la enfermedad de Cushing en pacientes en los que la cirugía hipofisaria no es una opción o no ha sido curativa, y en Europa y Japón para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.[26][99] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

O

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones secundarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Considerar – quimioterapia o radioterapia dirigida al carcinoma suprarrenal

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En curso
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independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por carcinoma o adenoma suprarrenal unilateral
Considerar – 

quimioterapia o radioterapia dirigida al carcinoma suprarrenal

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Según cuál sea la etapa del carcinoma suprarrenal, puede indicarse quimioterapia o radioterapia suplementarias.

Véase el protocolo local de la especialidad para consultar las normas de dosificación.

Segunda línea – solo tratamiento médico

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En curso
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independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por carcinoma o adenoma suprarrenal unilateral
Segunda línea – 

solo tratamiento médico

Inhibidores de la esteroidogénesis: el osilodrostat, el ketoconazol, el levoketoconazol, la metirapona, el mitotano y el etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales y pueden utilizarse (aunque fuera de indicación en la mayoría de los países) en el tratamiento del síndrome de Cushing.[90] Estos fármacos solo los deben usar los médicos familiarizados con su uso. El osilodrostat es un potente inhibidor oral de la esteroidogénesis (inhibe la 11-beta-hidroxilasa esteroidea) que está aprobado en EE.UU. para el tratamiento de la enfermedad de Cushing en pacientes en los que la cirugía hipofisaria no es una opción o no ha sido curativa, y en Europa y Japón para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.[26][99] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

O

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones secundarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Considerar – quimioterapia o radioterapia dirigida al carcinoma suprarrenal

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En curso
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independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por carcinoma o adenoma suprarrenal unilateral
Considerar – 

quimioterapia o radioterapia dirigida al carcinoma suprarrenal

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Según cuál sea la etapa del carcinoma suprarrenal, puede indicarse quimioterapia o radioterapia suplementarias.

Véase el protocolo local de la especialidad para consultar las normas de dosificación.

independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por enfermedad suprarrenal bilateral (hiperplasia o adenoma)

Primera línea – adrenalectomía bilateral

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independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por enfermedad suprarrenal bilateral (hiperplasia o adenoma)
Primera línea – 

adrenalectomía bilateral

El tratamiento de primera línea en pacientes con enfermedad suprarrenal bilateral provocada por la formación de nódulos autónomos o por hiperplasia bilateral.

Proporciona la cura para todos los casos de hipercortisolismo endógeno. Produce insuficiencia suprarrenal con necesidad de reemplazo de corticosteroides de por vida.

más – tratamiento posquirúrgico sustitutivo permanente con corticosteroides y mineralocorticoides

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independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por enfermedad suprarrenal bilateral (hiperplasia o adenoma)
más – 

tratamiento posquirúrgico sustitutivo permanente con corticosteroides y mineralocorticoides

Se recomienda el tratamiento para TODOS LOS pacientes en el grupo de pacientes seleccionados

Es necesario monitorizar la presión arterial, controlar los síntomas ortostáticos y evaluar la sensación general de energía o fatiga.

El reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides es necesario en los pacientes que se someten a adrenalectomía bilateral.

Opciones primarias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal/día por vía oral administrados en 2-3 tomas fraccionadas; la dosis habitual es una dosis más grande por la mañana (10-15 mg) y una dosis más pequeña al final de la tarde (5-10 mg)

y

fludrocortisona: 0.05 a 0.1 mg por vía oral una vez al día

Considerar – tratamiento médico antes de la cirugía

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En curso
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independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por enfermedad suprarrenal bilateral (hiperplasia o adenoma)
Considerar – 

tratamiento médico antes de la cirugía

Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado

Inhibidores de la esteroidogénesis: osilodrostat, ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotano y etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales. Generalmente, se utilizan a corto plazo para el hipercortisolismo grave, antes de emprender otras terapias.[90] Estos fármacos solo los deben usar los médicos familiarizados con su uso. El osilodrostat es un potente inhibidor oral de la esteroidogénesis (inhibe la 11-beta-hidroxilasa esteroidea) que está aprobado en EE.UU. para el tratamiento de la enfermedad de Cushing en pacientes en los que la cirugía hipofisaria no es una opción o no ha sido curativa, y en Europa y Japón para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.[26][99] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[100][101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[69]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Segunda línea – solo tratamiento médico

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independiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) provocado por enfermedad suprarrenal bilateral (hiperplasia o adenoma)
Segunda línea – 

solo tratamiento médico

Inhibidores de la esteroidogénesis: el osilodrostat, el ketoconazol, el levoketoconazol, la metirapona, el mitotano y el etomidato disminuyen la producción de corticosteroides suprarrenales y pueden utilizarse (aunque fuera de indicación en la mayoría de los países) en el tratamiento del síndrome de Cushing.[90] Estos fármacos solo los deben usar los médicos familiarizados con su uso. El osilodrostat es un potente inhibidor oral de la esteroidogénesis (inhibe la 11-beta-hidroxilasa esteroidea) que está aprobado en EE.UU. para el tratamiento de la enfermedad de Cushing en pacientes en los que la cirugía hipofisaria no es una opción o no ha sido curativa, y en Europa y Japón para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno.[26][99] El ketoconazol y la metirapona tienen un inicio relativamente rápido de la inhibición de la esteroidogénesis. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave idiopática e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere asesoría de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.[101] El levoketoconazol es un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal que está aprobado como tratamiento en EE.UU.[102][103][104] El mitotano tiene un inicio lento de acción y una estrecha ventana terapéutica. Se utiliza con poca frecuencia para el síndrome de Cushing provocado por otras causas que no sea un carcinoma suprarrenal. El etomidato se utiliza con poca frecuencia y se reserva solo para situaciones de emergencia. Tiene inicio rápido pero debe administrarse por vía intravenosa.[90]

Antagonista del receptor de glucocorticoides: la mifepristona bloquea el cortisol al nivel del receptor y atenúa los efectos clínicos y bioquímicos asociados con la elevación del cortisol. La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. ha aprobado la mifepristona para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Puede utilizarse para todas las formas de síndrome de Cushing. Los niveles de cortisol pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona debido a la inhibición por retroalimentación.[105] Por lo tanto, los niveles de cortisol no deben utilizarse para guiar la terapia en pacientes tratados con mifepristona.[106]

Los pacientes deben monitorizarse para detectar el desarrollo de insuficiencia suprarrenal.

El ajuste de la dosis debe basarse en los síntomas clínicos, la normalización bioquímica del cortisol libre urinario de 24 horas y el cortisol salival nocturno (con excepción de la mifepristona, en la que no será confiable el uso de cortisol como marcador).

Opciones primarias

osilodrostato: 2 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 60 mg/día

O

mifepristona: 300 mg por vía oral una vez al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

ketoconazol: 200-600 mg/día por vía oral administrados en 2-3 dosis inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1600 mg/día divididos en 2-4 dosis

O

levoketoconazol: 150 mg vía oral dos veces al día inicialmente, aumentar gradualmente según respuesta, máximo 1200 mg/día

O

metirapona: De 0.5 a 1 g/día por vía oral administrados divididos en 3-4 dosis inicialmente, aumentar gradualmente en función de la respuesta, máximo 6 g/día

Opciones secundarias

mitotano: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

Opciones terciarias

etomidato: consulte a un especialista para obtener información sobre la dosis

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