Abordaje

La decisión más importante en el diagnóstico del síndrome de Cushing es decidir qué pacientes necesitan iniciar una evaluación diagnóstica. Con la creciente epidemia de obesidad y síndrome metabólico (obesidad central con hipertensión y resistencia a la insulina), muchos pacientes tienen un fenotipo cushingoide, pero la mayoría no tiene el síndrome de Cushing.

Algunas de las consideraciones importantes incluyen el sexo femenino, ya que las mujeres presentan una mayor proporción de síndrome de Cushing, hipertensión inexplicable (en particular, en pacientes jóvenes), intolerancia a la glucosa o diabetes de inicio reciente, aumento de peso inexplicable, fracturas inexplicables (ocasionadas por osteoporosis prematura), hirsutismo, irregularidades menstruales y debilidad muscular proximal inexplicable. El síndrome de Cushing provoca un estado de hipercoagulabilidad y se asocia con un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa, como la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.[1]

Antecedentes

A todos los pacientes con síndrome sospechado de Cushing se les debe realizar una anamnesis completa para descartar el uso de glucocorticoides orales, inyectables, inhalados o tópicos que se manifiestan como enfermedad iatrogénica. Como mínimo, se deben hacer pruebas a los pacientes con las siguientes enfermedades:[23][24]

  • Síntomas inusuales para la edad (es decir, osteoporosis o hipertensión en pacientes jóvenes).

  • Características menos comunes, como síntomas psiquiátricos inexplicables (incluida la depresión).

  • Nefrolitiasis inexplicable.

  • Síntomas múltiples o progresivos.

  • Síndrome del ovario poliquístico

  • Adenomas hipofisarios.

  • Adenomas suprarrenales.[25]

Físicas

Las características clínicas que sugieren síndrome de Cushing incluyen:

  • Debilidad muscular proximal progresiva.

  • Formación de hematomas sin traumatismos obvios.

  • Plétora o redondez faciales.

  • Estrías violáceas.

  • Almohadilla de grasa supraclavicular.

  • Almohadilla de grasa dorsocervical.

También se deben considerar los niños que exhiben aumento de peso con disminución lineal de la velocidad de crecimiento. Además, muchos pacientes tienen mayor frecuencia de acné en el rostro, la espalda y el pecho.

La rápida virilización en las mujeres (inicio rápido o aumento del hirsutismo, profundización de la voz y agrandamiento del clítoris) en el contexto del exceso de cortisol sugiere carcinoma suprarrenal, el cual se asocia con un 50% a 60% de probabilidades de síndrome de Cushing.[10]

Pruebas bioquímicas iniciales

Debe utilizarse una de las siguientes tres pruebas de alta sensibilidad, o una combinación de ellas, como prueba diagnóstica de primera línea en pacientes con sospecha de síndrome de Cushing:[23][26][27]

  • Cortisol salival nocturno.

  • Prueba de supresión con dexametasona de 1 mg durante la noche.

  • cortisol libre urinario de 24 horas

La prueba de supresión con 2 mg de dexametasona durante 48 horas rara vez se utiliza de forma aislada, pero puede utilizarse en combinación con otras pruebas. Aunque todas las pruebas diagnósticas incluidas son muy sensibles y específicas, la prueba de supresión con dexametasona ha resultado ser la más sensible, mientras que el cortisol libre en orina de 24 horas fue menos sensible.[28]

Confirmación de pruebas bioquímicas

Para aumentar la precisión diagnóstica, debe repetirse la prueba inicial de alta sensibilidad.[23] Por ejemplo, las muestras de cortisol salival nocturno deben obtenerse en dos noches distintas.[29][30][31] Del mismo modo, deben recogerse al menos dos muestras de cortisol libre en orina de 24 horas.[32] De manera alternativa, puede realizarse una segunda prueba de alta sensibilidad: por ejemplo, complementar una prueba de cortisol salival nocturno con una medición de cortisol libre urinario de 24 horas.[33] Las pruebas de cortisol salival nocturno son más precisas en el diagnóstico inicial, pero el cortisol salival nocturno puede ser frecuentemente normal en pacientes con enfermedad recurrente/persistente tras una cirugía hipofisaria, por lo que se necesitan más muestras para las pruebas.[34]

Los pacientes con pruebas bioquímicas iniciales normales presentan pocas probabilidades de tener síndrome de Cushing. Si los signos o síntomas avanzan, o si existe la sospecha de síndrome de Cushing intermitente, se puede repetir la prueba bioquímica después de 6 meses o en el momento en que se asuma la hipersecreción de cortisol.[23]

Los pacientes con pruebas bioquímicas iniciales alteradas requieren pruebas diagnósticas adicionales y debe valorarse la derivación a un endocrinólogo. Antes de continuar realizando evaluaciones, se deben descartar las causas fisiológicas de hipercortisolismo. Estas afecciones incluyen: trastornos psiquiátricos incluida la depresión, trastorno por consumo de alcohol, estrés físico, desnutrición, embarazo y tal vez, obesidad de clase III (IMC 40 o superior) o síndrome metabólico.[26][35][36][37] Deben considerarse las pruebas de embarazo en orina para descartar el embarazo, y las pruebas de glucosa pueden revelar intolerancia a la glucosa o diabetes concomitantes.

Si se obtienen resultados alterados en varias pruebas adicionales, el paciente padece síndrome de Cushing y se deben realizar pruebas para su diagnóstico diferencial. Los niveles muy elevados de sulfato de dehidroepiandrosterona sugieren un carcinoma cortical suprarrenal, pero no son sensibles ni específicos.

Algorithm for diagnosis of Cushing syndrome Opens in new window[26]

Pruebas diagnósticas iniciales diferenciales

Una vez establecido el hipercortisolismo, deben llevarse a cabo más pruebas para determinar su etiología.

La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) plasmática matinal es la prueba de elección para diferenciar el síndrome de Cushing dependiente de ACTH del independiente de ACTH. Los niveles suprimidos de ACTH (<1 picomol/L [<5 picogramos/mL]) sugieren un síndrome de Cushing independiente de ACTH (aunque los valores difieren entre los distintos laboratorios), y las pruebas diagnósticas adicionales deben incluir estudios de imagen de las glándulas suprarrenales para identificar una patología suprarrenal causante del hipercortisolismo, como un adenoma.

Los niveles de ACTH no suprimidos (>4 picomol/L [>20 picogramos/mL]) sugieren un síndrome de Cushing dependiente de ACTH (aunque los valores difieren entre los distintos laboratorios).[1] Las pruebas diagnósticas adicionales en estos pacientes deben incluir una resonancia magnética (RM) hipofisaria/selar para identificar un adenoma hipofisario secretor de ACTH. Se ha demostrado que una secuencia en 3D con eco de graciente potenciada en T1 posee mayor sensibilidad que la RMN dinámica para detectar y localizar microadenomas hipofisarios en pacientes con síndrome de Cushing.[38]

Los pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH y un adenoma ≥10 mm en la RM deben proceder al tratamiento. Algunos médicos prefieren una confirmación bioquímica adicional con pruebas de supresión con dosis altas de dexametasona antes de iniciar el tratamiento quirúrgico.[39] El uso de pruebas de supresión con dosis altas de dexametasona está siendo sometido a debate debido a su sensibilidad y especificidad variables.[40]

Muestreo del seno petroso inferior

Los pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH padecen o bien la enfermedad de Cushing (entre el 90% y el 95%), o una producción ectópica de ACTH (entre el 5% y el 10%). Los pacientes que no presentan lesiones definitorias en la RM deben someterse a un cateterismo de senos petrosos inferiores (CSPI); esto debe realizarse en un centro médico especializado debido al riesgo potencial para el paciente.[26] Los pacientes con adenomas de 6-9 mm en la RM deben someterse a un cateterismo de senos petrosos inferiores (CSPI) para confirmar el diagnóstico.[26] Hasta el 40% de los pacientes con enfermedad de Cushing no tienen lesiones visibles en la RM hipofisaria/selar. Los pacientes sin lesiones definitorias en la RM también deben someterse a un cateterismo de senos petrosos inferiores.[1][41] El muestreo de los senos petrosos inferiores (MSPI) es la única prueba con suficiente precisión diagnóstica para diferenciar la enfermedad de Cushing de la producción de ACTH ectópica.[42][43] Los pacientes con un gradiente central/periférico en el cateterismo de senos petrosos inferiores (CSPI) >2:1 o 3:1 después de la estimulación con hormona liberadora de corticotropina (CRH) presentan enfermedad de Cushing y pueden iniciar el tratamiento. Los que no presentan este gradiente es probable que presenten una producción ectópica de ACTH.[41]

Pruebas para el síndrome de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) ectópica

A los pacientes sin un gradiente central/periférico en el CSPI >2:1 o 3:1 tras la estimulación con CRH se les debe estudiar en busca de una secreción ectópica de ACTH. Esta evaluación generalmente incluye una exploración con una tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis en búsqueda de un tumor secretor de ACTH. Los tumores que con más frecuencia secretan ACTH son los carcinoides bronquiales o tímicos. Otros tumores neuroendocrinos incluyen el cáncer medular tiroideo y el cáncer de células de los islotes.[43] Una resonancia magnética (IRM) del tórax puede ser útil en ciertos casos; pueden considerarse otras modalidades de estudios por imágenes como la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa, la tomografía por emisión positiva de galio-68 DOTATATE y la exploración con octreotida.[44][45][46][47][48]

Síndrome de Cushing autónomo leve

Estos pacientes presentan un adenoma suprarrenal descubierto incidentalmente que produce un leve exceso de cortisol (anteriormente conocido como síndrome de Cushing subclínico). El exceso leve de cortisol requiere un enfoque especializado y puede ser más difícil de diagnosticar como una función de la naturaleza inherente de la enfermedad.[49] En pacientes con nódulos suprarrenales descubiertos incidentalmente sin características clínicas de síndrome de Cushing, se debe utilizar la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona como prueba diagnóstica inicial, ya que el cortisol libre urinario y el cortisol salival nocturno tienen una menor sensibilidad en estos pacientes.​[27][50][51]​[52]

Un metanálisis ha demostrado que los pacientes con incidentalomas suprarrenales bilaterales presentan una mayor prevalencia del síndrome de Cushing subclínico en comparación con los pacientes con incidentalomas suprarrenales unilaterales.[53]

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