Abordaje
Los objetivos del tratamiento para la TB consisten en curar al paciente clínicamente, reducir al mínimo la probabilidad de recidiva y evitar que la TB se transmita a otras personas.
El médico tratante tiene una función de salud pública y es responsable de garantizar que el paciente complete el tratamiento satisfactoriamente. Por lo tanto, muchos médicos comparten dicha responsabilidad con un departamento local de salud pública.
El tratamiento empírico puede iniciarse antes de que se disponga de las pruebas de confirmación y de los resultados de susceptibilidad a los fármacos, cuando se tiene una fuerte sospecha de TB, y después de que se hayan recogido las muestras adecuadas.
Infección por TB latente
Las personas que hayan tenido una exposición significativa en los 2 años anteriores deben evaluarse para detectar la enfermedad tuberculosa activa y la infección tuberculosa latente (ITBL, por sus siglas en inglés). Si previamente se ha realizado una evaluación inicial y el resultado de la prueba inicial ha sido negativo, se recomienda realizar una nueva prueba para la ITBL (prueba cutánea de TB o determinación de la liberación de interferón gamma) de 8 a 10 semanas después de la última exposición. La decisión de tratar al paciente depende de la duración, de la proximidad y del entorno de la exposición, así como del estado inmunitario de los contactos expuestos.[41]
Para los pacientes con ITBL presuntamente susceptibles a la isoniazida o la rifampicina, las guías de práctica clínica de la OMS recomiendan los siguientes regímenes, independientemente del estado serológico respecto al VIH: 6 ó 9 meses de isoniazida diaria (todas las edades), 3 meses de rifapentina semanal más isoniazida (a partir de los 2 años) o 3 meses de isoniazida diaria más rifampicina (todas las edades).[38][90] Un mes de rifapentina diaria más isoniazida (a partir de los 13 años) o 4 meses de rifampicina diaria (todas las edades) son regímenes alternativos.[38][90] La isoniazida y la rifampicina son opciones para su uso en mujeres embarazadas, con o sin VIH, que reúnen los requisitos para el tratamiento preventivo.[90] La rifamicina solo debe utilizarse si no existen interacciones significativas con otros medicamentos (p. ej., tratamiento antirretroviral [TARV] ).
La neuropatía periférica es un efecto adverso frecuente de la isoniazida debido al antagonismo de la piridoxina. Por consiguiente, debe considerarse la posibilidad de administrar suplementos de piridoxina para la prevención de la neuropatía periférica en pacientes con infección latente que toman isoniazida, en particular en los casos en que la neuropatía es frecuente (p. ej., diabetes, uremia, alcoholismo, desnutrición, infección por el VIH), en las mujeres embarazadas o en los pacientes con trastornos convulsivos.[33]
En el caso de los pacientes con ITBL que se presume que se debe al contacto con un paciente infeccioso con TB resistente a los fármacos, se debe solicitar la consulta de un experto.[91][90][92][93] Para los pacientes expuestos a la TB resistente a la isoniazida, 4 meses de rifampicina diaria puede ser una opción.[90][93] Las guías de práctica clínica de los Estados Unidos recomiendan que los pacientes con TB (MRF) multirresistente se traten con 6-12 meses de una fluoroquinolona (p. ej., levofloxacino o moxifloxacina) sola o en combinación con un segundo agente basado en pruebas de susceptibilidad del aislado de origen.[91] Las guías de práctica clínica de la OMS recomiendan que en determinados contactos de personas de alto riesgo con las que tengan contacto en el hogar con TB-MRF se considere un tratamiento preventivo basado en una evaluación individualizada del riesgo y una justificación clínica sólida.[90]
TB activa: terapia de fase intensiva (no se sospecha resistencia a los fármacos)
La confirmación microbiológica de la tuberculosis extrapulmonar (TBEP) puede requerir varias semanas y este retraso en el inicio del tratamiento puede aumentar la mortalidad en algunas formas (sistema nervioso central [SNC], diseminado, peritoneal). Por lo tanto, el tratamiento para la tuberculosis se inicia sobre la base de la sospecha clínica después de la recogida de muestras óptimas de diagnóstico.
El tratamiento de fase intensiva inicial implica la administración de fármacos de primera línea, es decir, isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, durante 2 meses con antibiograma a dichos fármacos.[48][94]
Las guías de práctica clínica de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar (TBEP) susceptible a los fármacos aconsejan que los regímenes se administren durante una duración total de 6 meses, excepto en el caso de la TB del sistema nervioso central, ósea o articular, para la que se recomienda una mayor duración de la terapia.[94]
Las guías de práctica clínica de la OMS recomiendan que los niños de entre 3 meses y 16 años con tuberculosis no grave (definida como tuberculosis de los ganglios linfáticos periféricos; tuberculosis de los ganglios linfáticos intratorácicos sin obstrucción de las vías respiratorias; derrame pleural tuberculoso no complicado o enfermedad paucibacilar, no cavitaria, limitada a un lóbulo pulmonar y sin patrón miliar) puedan recibir una versión de 4 meses de este régimen. La fase intensiva de este régimen incluye la administración diaria de isoniazida, rifampicina y pirazinamida, con o sin etambutol, durante 2 meses.[38][94] El etambutol debe incluirse en zonas de alta prevalencia del VIH o de resistencia a la isoniazida.[38][94] Los niños y adolescentes que no cumplan los criterios de la tuberculosis no grave deben recibir el régimen de tratamiento estándar de 6 meses (incluido el etambutol) o los regímenes de tratamiento ampliado para las formas graves de tuberculosis extrapulmonar.[38][94]
Una opción alternativa para los niños y adolescentes con meningitis tuberculosa confirmada bacteriológicamente o diagnosticada clínicamente es un régimen de tratamiento intensivo compuesto por 6 meses de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etionamida. La OMS recomienda que este régimen intensivo más corto sea adecuado para los niños y adolescentes que presentan escasas probabilidades de padecer tuberculosis farmacorresistente. Debido a la falta de datos, este régimen intensivo más corto no debe utilizarse en niños y adolescentes que viven con VIH.[38]
Los pacientes pueden recibir el tratamiento bajo observación directa (TOD), en el cual se les proporcionan los comprimidos y se observa su deglución. A menudo, esto se realiza conjuntamente con un departamento local de salud pública. La TOD mediante vídeo (vTOD) es el uso de videollamadas para comprobar a distancia que los pacientes toman sus medicamentos. En EE.UU., los Centers for Disease Control and Prevention recomiendan el uso de vTOD como equivalente a la TOD presencial para los pacientes en tratamiento contra la tuberculosis.[95] Tenga en cuenta que en las guías de práctica clínica de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el término "terapia bajo observación directa (TOD)" se ha sustituido por "apoyo al tratamiento", que se refiere a cualquier persona (no necesariamente un profesional de salud) que observe al paciente tomando la medicación en tiempo real, incluso por vídeo.[96]
La decisión sobre el uso del tratamiento bajo observación directa (TOD), en contraposición a la terapia autoadministrada (TAA) diaria, depende de los recursos de que dispongan los servicios de salud pública local, la colaboración con los asociados de la comunidad y la priorización de los casos.
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Las guía de práctica clínica de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sugieren que se debe dar alta prioridad a situaciones como el fracaso del tratamiento, la resistencia a los medicamentos, la recidiva, la coinfección por el VIH, el abuso de sustancias actual o anterior, las enfermedades psiquiátricas, el deterioro de la memoria y los casos en niños y adolescentes.
TB activa: terapia de fase de continuación (no se sospecha resistencia a los medicamentos)
Después de 2 meses de tratamiento de fase intensiva en pacientes con TBEP sensible al fármaco, se suspenden la pirazinamida y el etambutol, y se administran isoniazida y rifampicina para la fase de continuación. La duración de la fase de continuación depende del sitio de infección y de la gravedad de la enfermedad. Por lo general, para la TBEP que no involucra el SNC ni los huesos y las articulaciones, se administra terapia en fase de continuación durante 4 meses (es decir, 6 meses de tratamiento total).
El tratamiento total de 9 meses se considera en el caso de pacientes con TB extensiva del esqueleto, sobre todo cuando están afectadas las grandes articulaciones y existe una respuesta clínica lenta. Los pacientes con TB del SNC reciben una terapia de fase de continuación de entre 7 y 10 meses (entre 9 y 12 meses en total).[48][94]
Los niños de 3 meses a 16 años con TB no grave (definida como tuberculosis de ganglios linfáticos periféricos; tuberculosis de ganglios linfáticos intratorácicos sin obstrucción de las vías respiratorias; derrame pleural de tuberculosis no complicado o enfermedad paucibacilalar no cavitaria, confinada a un lóbulo de los pulmones y sin un patrón miliar) deben recibir 2 meses de tratamiento en fase de continuación (4 meses en total). Las personas que presentan tuberculosis grave, distinta de la meningitis tuberculosa o la tuberculosis osteoarticular, y también los niños menores de 3 meses, deben recibir el régimen de tratamiento estándar de 6 meses.[38][94] Los niños con tuberculosis osteoarticular o meningitis tuberculosa deben recibir 10 meses de terapia en fase de continuación (12 meses en total).[38]
Interrupciones en el tratamiento de TB activa
Las interrupciones de la terapia son frecuentes en el tratamiento de la tuberculosis. La decisión es entonces si reiniciar un curso completo de tratamiento o simplemente continuarlo. Como guía general, cuanto antes sea el lapso durante el curso de tratamiento y cuanto mayor sea la duración del lapso, más probable será la necesidad de volver al principio de la fase intensiva del tratamiento.[48]
TB resistente a isoniazida
Se puede sospechar de resistencia a fármacos en función de los antecedentes o de la información epidemiológica. La tuberculosis resistente a la isoniacida se define como la resistencia a la isoniacida y la susceptibilidad a la rifampicina que se ha confirmado in vitro.
En los pacientes con TB pulmonar confirmada sensible a la rifampicina y resistente a la isoniazida, las guías de práctica clínica de los Estados Unidos y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomiendan el tratamiento con un régimen de 6 meses de rifampicina, etambutol, pirazinamida y una fluoroquinolona de última generación.[91][97] Las guías de práctica clínica de la OMS señalan que es probable que este régimen sea eficaz en pacientes con TB extrapulmonar, pero que no se dispone de datos para los pacientes con TB extrapulmonar exclusiva resistente a la isoniazida.[97]
Se recomienda consultar con un especialista adecuado para determinar el tratamiento antituberculoso y los cuidados de soporte más adecuados.
TB multirresistente a fármacos
La tuberculosis multirresistente a fármacos (RMF) se define como la resistencia a la isoniazida y la rifampicina, con o sin resistencia a otros fármacos de primera línea. La tuberculosis extremadamente resistente a fármacos (XDR) se define como la resistencia al menos a la isoniazida y la rifampicina, así como a cualquier fluoroquinolona, y a la bedaquilina o al linezolid (o a ambos).[98] La TB pre-XDR es la resistencia a la isoniazida, la rifampicina y cualquier fluoroquinolona.
El régimen de tratamiento se debe basar en los resultados de las pruebas de susceptibilidad a los fármacos. Deben seleccionarse los regímenes específicos por un especialista en el tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (TB-RMF).[97] El número total de medicamentos para la TB a incluir en el régimen necesita equilibrar el beneficio esperado con el riesgo de efectos adversos y la falta de cumplimiento cuando la carga de medicamentos es alta. El tratamiento de la TB-RMF y de la TB-RMF resistente a la rifampicina (RR) debe guiarse por el conocimiento de los medicamentos antituberculosos que atraviesan la barrera hematoencefálica.[97]
Los pacientes con TB resistente a la rifampicina (RR) también son elegibles para el tratamiento con regímenes de TB MDR.[97] En las guías de práctica clínica de la OMS para el tratamiento de las personas con tuberculosis farmacorresistente se incluyen regímenes cortos (6 o 9 meses) y más largos (18 meses o más).[97] El régimen de corta duración de la OMS es un importante paso adelante para entornos de bajos y medianos ingresos donde el acceso a pruebas de sensibilidad de fármacos de segunda línea pueden no estar disponibles. En lugares con la capacidad de comprobar la sensibilidad de fármacos de segunda línea, la creación de un régimen adecuado se basaría en las susceptibilidades de los fármacos. El régimen de corta duración puede exponer a los pacientes a los fármacos que no están indicados.
El régimen totalmente oral de 6 meses se compone de bedaquilina, pretomanid, linezolid y moxifloxacino (BPaLM).[97][99][100] La OMS recomienda el uso de este régimen de 6 meses para adultos y adolescentes de 14 años o más con TB pulmonar confirmada y todas las formas de TB extrapulmonar (excepto la TB que afecta al SNC, la TB osteoarticular y la TB diseminada [miliar]), independientemente del estado serológico, que tengan menos de 1 mes de exposición a bedaquilina, linezolid, pretomanida o delamanida. La OMS sugiere que este régimen se utilice cuando sea adecuado en lugar de los regímenes de 9 meses o más contra la TB-MDR/RR.[97] Si el paciente presenta resistencia documentada a las fluoroquinolonas, el régimen debe continuar sin moxifloxacino (BPaL); aunque no debe retrasarse el inicio de bedaquilina, pretomanida, linezolid y moxifloxacino (BPaLM) a la espera de los resultados de las pruebas de sensibilidad a los fármacos.
La OMS recomienda el régimen oral de 9 meses para los pacientes que tienen TB extrapulmonar que no es grave, donde la enfermedad grave se define como TB miliar o meningitis por TB, o en niños menores de 15 años definidas como formas extrapulmonares de enfermedad distintas de la linfadenopatía (ganglios periféricos o masa mediastínica aislada sin compresión).[97] Se recomienda durante los regímenes más prolongados contra la TB-RMF/RR (18 meses o más) cuando se haya descartado la resistencia a las fluoroquinolonas, y puede utilizarse cuando los pacientes no reúnen los requisitos para el régimen de 6 meses. En el régimen de 9 meses, se utiliza bedaquilina durante 6 meses en combinación con levofloxacino/moxifloxacino, etionamida, etambutol, isoniazida (dosis alta), pirazinamida y clofazimina durante 4 meses (con posibilidad de ampliarlo a 6 meses si el paciente sigue teniendo baciloscopia de esputo positiva al cabo de 4 meses), y a continuación 5 meses de tratamiento con levofloxacino/moxifloxacino, clofazimina, etambutol y pirazinamida.[97] Pueden utilizarse dos meses de linezolid, en lugar de los 4 meses de etionamida. La OMS recomienda el uso del régimen de 9 meses para adultos y niños sin enfermedad tuberculosa pulmonar extensiva, independientemente de su estado serológico respecto al VIH, y que presenten menos de 1 mes de exposición a la bedaquilina, las fluoroquinolonas, la etionamida, el linezolid y la clofazimina.[97]
Los regímenes de TB-MRF más prolongados duran 18 meses o más y pueden ser estandarizados o individualizados; los regímenes están diseñados para incluir un número mínimo de medicamentos que se consideran eficaces en base a la historia clínica del paciente, o a los patrones de resistencia a fármacos.[97] Este régimen a largo plazo se recomienda para todos los pacientes con TB extrapulmonar que no cumplen los criterios para los regímenes a corto plazo; sin embargo, es posible que se requieran ajustes, dependiendo de la ubicación específica de la enfermedad.[97] Las guías de práctica clínica de la OMS recomiendan que los pacientes con TB-RR o TB-MRF que se someten a regímenes de plazo más largo reciban tratamiento con, al menos, cuatro fármacos antituberculosos con probabilidades de ser eficaces, incluidos los tres fármacos del grupo A y, al menos, un fármaco del grupo B, y que se incluyan al menos tres fármaco para el resto del tratamiento si se suspende la bedaquilina. Si solo se utilizan uno o dos fármacos del grupo A, deben incluirse ambos fármacos del grupo B. Si el régimen no se puede componer con fármacos de los grupos A y B únicamente, se añadirán fármacos del grupo C para completarlo.[97]
Grupo A (incluye los tres medicamentos):
Levofloxacino o moxifloxacino
Bedaquilina
Linezolid
Grupo B (añadir uno o ambos medicamentos):
Clofazimina
Cicloserina o terizidona
Grupo C (añadir para completar el régimen y cuando no se puedan utilizar los medicamentos de los grupos A y B):
Etambutol
Delamanida
Pirazinamida
Imipenem/cilastatina o meropenem
Amikacina o estreptomicina
Etionamida o protionamida
ácido aminosalicílico
Corticosteroides adyuvantes
Se ha demostrado que el tratamiento con corticosteroides complementario atenúa la respuesta inflamatoria en la meningitis por TB y mejora la supervivencia.[101][102]
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Las guías de práctica clínica de la American Thoracic Society (ATS) /Centers for Disease Control and Prevention (CDC)/Infectious Diseases Society of America (IDSA) y de la OMS recomiendan un tratamiento corticosteroide adyuvante inicial con dexametasona o prednisolona en dosis decrecientes durante 6-8 semanas para los pacientes con meningitis tuberculosa.[48][94] Las guías de práctica clínica de los Estados Unidos para la prevención y el tratamiento de las infecciones oportunistas en las personas con VIH recomiendan el tratamiento suplementario con dexametasona para los adultos con TB que afecta el SNC, aunque señala que los estudios que involucran a las personas con el VIH son limitados.[92] Un ensayo aleatorizado controlado posterior en adultos con infección por VIH y meningitis por TB encontró que la dexametasona complementaria no redujo la mortalidad durante 12 meses (muerte por cualquier causa) en comparación con el placebo.[103] Las guías de práctica clínica de los Estados Unidos para la prevención y el tratamiento de infecciones oportunistas en niños con VIH recomiendan considerar el tratamiento complementario con corticosteroides para aquellos con meningitis por TB.[93] La British Infection Society recomienda que en niños la dosis inicial de dexametasona se administre durante 4 semanas y posteriormente se disminuya gradualmente a lo largo de entre 4 y 8 semanas.[53]
Una revisión de la Cochrane que evaluó los tratamientos para la pericarditis tuberculosa encontró evidencias de certeza moderada de que los corticosteroides probablemente reducen la muerte por pericarditis en personas sin infección por VIH.[104] La evidencia de baja certeza encontró que en las personas que viven con la infección por VIH (pero no en TARV) el uso de corticosteroides tuvo poco o ningún efecto sobre las muertes.
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[Evidencia C] En la actualidad, las guías de práctica clínica de la ATS/CDC/IDSA sugieren que el tratamiento complementario con corticosteroides no debe utilizarse de forma rutinaria en pacientes con pericarditis tuberculosa, pero puede ser adecuado para pacientes seleccionados que presentan el mayor riesgo de complicaciones inflamatorias, incluidos aquellos con derrames pericárdicos de gran tamaño, niveles elevados de marcadores inflamatorios o signos de constricción.[48] Las guías de práctica clínica para la prevención y el tratamiento de las infecciones oportunistas en las personas con VIH establecen que no se recomienda el tratamiento complementario con corticosteroides en el tratamiento de adultos y adolescentes con pericarditis por TB; sin embargo, se puede considerar en niños.[93] La OMS recomienda que en la pericarditis tuberculosa se utilice un tratamiento complementario con corticosteroides.[94]
Situaciones en las que no se recomienda el uso de pirazinamida
La pirazinamida no se recomienda en pacientes que presentan gota aguda, ya que eleva los niveles de ácido úrico. Su uso en mujeres embarazadas es controvertido debido a la falta de datos detallados de teratogenicidad, pero debe considerarse en pacientes con la TBEP, en particular cuando existe una coinfección con el VIH. Es posible que los pacientes de edad avanzada (de más de 75 años) no toleren la pirazinamida y que los profesionales que lo administran consideren la posibilidad de dejarla fuera de los regímenes de tratamiento.[48] Los pacientes que no reciben pirazinamida durante la fase intensiva deben recibir la fase de tratamiento continuación durante 7 meses (9 meses en total).
Lesión hepática
Varios medicamentos para la tuberculosis (TB) (p. ej., isoniazida, rifampicina y pirazinamida) se metabolizan en el hígado y podrían causar o exacerbar una lesión hepática. La hepatitis leve puede requerir solamente una monitorización estrecha sin cambios en el régimen estándar. Sin embargo, los casos de hepatitis grave durante un tratamiento para la TB podrían requerir la suspensión de los medicamentos y el uso de un régimen alternativo con menor toxicidad hepática. Se debe consultar a un especialista para obtener orientación sobre la elección del régimen y las dosis adecuadas.
Si se produce una lesión hepática inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés), se deben suspender los fármacos potencialmente hepatotóxicos y evitar el alcohol (lo ideal es evitar el alcohol en todos los pacientes que inician el tratamiento contra la TB [ya sea latente o activo]).
Se produce un aumento asintomático y leve de la aspartato aminotransferasa (AST) en el 20% de los pacientes; si es <5 veces el límite superior de lo normal (LSN) sin síntomas, o <3 veces el LSN con síntomas, los medicamentos para la TB pueden continuar, pero las pruebas de función hepática (PFH) y los síntomas son monitorizados estrechamente.
Si bien las PFH se están normalizando y los síntomas están mejorando, se pueden administrar al menos 3 medicamentos sin efectos hepatotóxicos, especialmente si la carga de la enfermedad de TB es más que mínima. Cuando el AST se convierte en <2 veces LSN, se introducen los fármacos de primera línea en serie uno por uno, esperando de 4 a 7 días antes de añadir el siguiente fármaco. Antes de introducir cada fármaco nuevo, se deben revisar las PFH. Si se produce un aumento de la AST, probablemente el último fármaco introducido sea el responsable de la hepatitis.[48] Se debe procurar la opinión de los expertos.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal complica el tratamiento, dado que algunos medicamentos y sus metabolitos (p. ej.: etambutol, estreptomicina, pirazinamida, aminoglucósidos, capreomicina, levofloxacino) se eliminan a través de los riñones. Es posible que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o enfermedad renal terminal.[48] Se debe consultar a un especialista para obtener orientación sobre la elección del régimen y las dosis adecuadas.
Dado que existe un mayor riesgo de neuritis retrobulbar causada por toxicidad del etambutol en pacientes con insuficiencia renal, se requiere también prestar especial atención a las pruebas de agudeza visual/distinción cromática y al asesoramiento de esta población de pacientes.
Infección por VIH
Si bien existen globalmente muchos pacientes con TB coinfectados por el VIH, se debe procurar el asesoramiento de un experto si el médico no está familiarizado con el manejo de pacientes con TB coinfectados por el VIH.
Los pacientes con infección por TB y VIH deben recibir un tratamiento antirretroviral durante el tratamiento antituberculoso. Las guías de práctica clínica de la OMS recomiendan que se inicie la TARV lo antes posible en las 2 semanas siguientes al inicio del tratamiento de la tuberculosis, independientemente del recuento de células CD4, a menos que el paciente padezca meningitis tuberculosa (en cuyo caso la TARV se retrasa entre 4 y 8 semanas).[94]
Los medicamentos para la TB se deben administrar a diario. La administración intermitente de dos veces a la semana no se recomienda para los pacientes infectados por el VIH.[105]
Debe incluirse una rifamicina (rifampicina o rifabutina) en los regímenes antituberculosos para los pacientes que reciben terapia antirretroviral; sin embargo, deben tenerse en cuenta las interacciones farmacológicas al elaborar el régimen.[92] La dosis se debe ajustar según sea necesario.
Seguridad de las fluoroquinolonas
Los antibióticos fluoroquinolonas sistémicos son una parte clave de algunos regímenes de tratamiento para la TB, pero es importante tener en cuenta que pueden causar eventos adversos graves, incapacitantes y potencialmente duraderos o irreversibles. Esto incluye, pero no se limita a: tendinopatía/rotura de tendón; neuropatía periférica; artropatía/artralgia; aneurisma y disección aórtica; regurgitación de las válvulas cardíacas; disglucemia; y efectos en el sistema nervioso central, como convulsiones, depresión, psicosis y pensamientos y comportamientos suicidas.[106]
Se aplican restricciones de prescripción al uso de fluoroquinolonas, y estas restricciones pueden variar de un país a otro. En general, las fluoroquinolonas deben restringirse para el uso solo en infecciones bacterianas graves y potencialmente mortales. Algunas agencias reguladoras también pueden recomendar que solo se usen en situaciones en las que otros antibióticos, que habitualmente se recomiendan para la infección, no son adecuados (p. ej., resistencia, contraindicaciones, fracaso del tratamiento, falta de disponibilidad).
Consulte las guías de práctica clínica locales y el vademécum de medicamentos para obtener más información sobre la idoneidad, las contraindicaciones y las precauciones.
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