As causas da incongruência/disforia de gênero são desconhecidas. Inicialmente, as hipóteses sobre a causalidade abordavam fatores psicológicos e se originavam principalmente de uma perspectiva psicanalítica. No entanto, ao longo das décadas, as evidências disponíveis sugeriram uma etiologia multifatorial, com uma importância cada vez maior de fatores biológicos e sociais.[16]Swaab DF, Chung WC, Kruijver FP, et al. Sex differences in the human hypothalamus in the different stages of human life. Neurobiol Aging. 2003 May-Jun;24(suppl 1):S1-16.
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Sabe-se que há uma taxa ligeiramente elevada de incongruência e disforia de gênero entre pessoas com síndrome de Klinefelter e hiperplasia adrenal congênita.[18]Diamond M, Watson LA. Androgen insensitivity syndrome and Kleinfelter's syndrome: sex and gender considerations. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2004 Jul;13(3):623-40.
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[19]Peterson RE, Imparato-McGinley J, Gautier T, et al. Male pseudohermaphroditism due to steroid 5 alpha reductase deficiency. Am J Med. 1977 Feb;62(2):170-91.
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[21]Dittmann RW, Kappes MH, Kappes ME, et al. Congenital adrenal hyperplasia II: gender-related behavior and attitudes in female salt-wasting and simple virilizing patients. Psychoneuroendocrinology. 1990;15(5-6):421-34.
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Sabe-se também que os indivíduos com sexo masculino atribuído ao nascer com incongruência e disforia de gênero apresentam maior probabilidade de serem canhotos do que a população em geral.[23]Cohen-Kettenis PT, van Goozen SH, Doorn C, et al. Cognitive ability and cerebral lateralization in transsexuals. Psychoneuroendocrinology. 1998 Aug;23(6):631-41.
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Uma associação genética foi postulada como uma possível causa de incongruência de gênero e disforia de gênero; uma revisão de estudos de relatos de casos sugere taxas mais altas em gêmeos monozigóticos versus gêmeos dizigóticos.[24]Heylens G, De Cuypere G, Zucker KJ, et al. Gender identity disorder in twins: a review of the case report literature. J Sex Med. 2012 Mar;9(3):751-7.
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Há algumas evidências que sugerem que o CYP17 é um gene associado ao desenvolvimento de incongruência de gênero e disforia de gênero em indivíduos com sexo atribuído ao nascer feminino.[25]Bentz EK, Hefler LA, Kaufmann U, et al. A polymorphism of the CYP17 gene related to sex steroid metabolism is associated with female-to-male but not male-to-female transsexualism. Fertil Steril. 2008 Jul;90(1):56-9.
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Algumas observações sugerem que crianças e adultos com incongruência de gênero e disforia de gênero apresentam mais características de transtorno do espectro autista (TEA) que a população geral.[12]Van Der Miesen AI, Hurley H, De Vries AL. Gender dysphoria and autism spectrum disorder: a narrative review. Int Rev Psychiatry. 2016;28(1):70-80.
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[13]Glidden D, Bouman WP, Jones BA, et al. Gender dysphoria and autism spectrum disorder: a systematic review of the literature. Sex Med Rev. 2016 Jan;4(1):3-14.
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[26]Pasterski V, Gilligan L, Curtis R. Traits of autism spectrum disorders in adults with gender dysphoria. Arch Sex Behav. 2014 Feb;43(2):387-93.
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Em uma clínica de gênero, a prevalência clínica de traços de autismo consistentes com um diagnóstico clínico de TEA entre os indivíduos em tratamento foi de 5.5%, comparada com relatos diagnósticos de TEA de 0.5% a 2.0% na população geral.[26]Pasterski V, Gilligan L, Curtis R. Traits of autism spectrum disorders in adults with gender dysphoria. Arch Sex Behav. 2014 Feb;43(2):387-93.
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As pessoas transgênero com TEA têm, às vezes, uma apresentação atípica de disforia/incongruência de gênero, o que torna mais difícil o diagnóstico correto e a determinação das opções de tratamento para a disforia/incongruência de gênero.[12]Van Der Miesen AI, Hurley H, De Vries AL. Gender dysphoria and autism spectrum disorder: a narrative review. Int Rev Psychiatry. 2016;28(1):70-80.
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[27]Richards C, Barrett J. Trans and Non-binary Gender Healthcare for Psychiatrists, Psychologists, and Other Health Professionals. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2020.