Abordagem

O tratamento é complexo e requer um esforço colaborativo entre cirurgiões pediátricos, especialistas em patologia, oncologistas pediátricos e rádio-oncologistas. Os pacientes devem ser imediatamente encaminhados a um centro oncológico de referência. O tratamento consiste na nefrectomia em todos os pacientes, bem como quimioterapia e/ou radioterapia dependendo do estadiamento e da histologia do tumor.

Estadiamento do tumor

Os pacientes são estadiados na nefrectomia usando os sistemas de estadiamento do Children's Oncology Group (COG) ou da International Society of Paediatric Oncology (SIOP).[3] As abordagens diferem porque o COG recomenda nefrectomia inicial seguida de quimioterapia e/ou radioterapia adjuvantes, enquanto a SIOP recomenda quimioterapia e/ou radioterapia pré-operatórias e pós-operatórias.[3] Apesar dessa diferença, o objetivo da terapia é reduzir a carga da terapia e evitar toxicidade em pacientes com tumores de baixo risco, além de aumentar a terapia para pacientes com tumores de risco elevado.

Os esquemas de tratamento subsequentes se baseiam no risco de recorrência do paciente, definido por fatores prognósticos histológicos (isto é, presença ou ausência de anaplasia), clínicos (isto é, estadiamento, idade do paciente, peso do tumor), biológicos (isto é, perda de heterozigosidade [LOH] em 1p e 16q) e marcadores moleculares.[41][55][72][73][75] As recomendações devem ser usadas somente por oncologistas pediátricos treinados, rádio-oncologistas e cirurgiões.

Cirurgia

A cirurgia é uma parte muito importante do tratamento de todos os estádios da doença, pois permite o controle local e evita a disseminação metastática. A nefrectomia radical é recomendada como padrão para todos os pacientes usando uma abordagem transperitoneal.[40] O cirurgião deve evitar vazamento ou remoção incompleta do tumor. A amostragem seletiva dos linfonodos também deve ser realizada.[72] A palpação da veia renal e da veia cava inferior identificará qualquer trombo tumoral (geralmente flutuante) e poderá permitir a remoção cuidadosa do trombo.[40]

Técnicas cirúrgicas alternativas (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, nefrectomia parcial) podem ser cuidadosamente consideradas em alguns pacientes.[3] A cirurgia poupadora de néfrons é usada para pacientes com uma síndrome de predisposição genética ao tumor de Wilms, doença bilateral e anormalidades congênitas, como rim solitário ou rim em ferradura.[72] São limitadas as evidências que respaldam a cirurgia poupadora de néfrons em caso de tumor de Wilms unilateral.[72][80] No entanto, o protocolo UMBRELLA da SIOP especificou certas condições nas quais a cirurgia poupadora de néfrons é aceitável para tumores de Wilms unilaterais não sindrômicos: tumor de pequeno volume (<300 mL) e expectativa de função renal remanescente substancial em pacientes com tumores <300 mL que nunca tiveram envolvimento de linfonodos.[75]

O tumor é geralmente considerado irressecável se: for um rim solitário, tumor de Wilms bilateral ou houver fatores de risco genéticos para o desenvolvimento de tumor de Wilms bilateral; houver extensas adesões a estruturas vitais adjacentes de modo que a remoção do rim e do tumor requeira a remoção de outras estruturas (por exemplo, baço, pâncreas, cólon); houver comprometimento respiratório; ou houver extensão intraluminal de um trombo tumoral acima do nível das veias hepáticas.[40] Esses cenários podem provocar aumento da morbidade e/ou mortalidade. A biópsia continua sendo controversa, mas, no protocolo do COG, é necessária uma biópsia aberta com, no mínimo, 10-12 núcleos se o tumor for irressecável.[3][40]

Todas as lesões metastáticas suspeitas (hepáticas ou intra-abdominais) devem ser biopsiadas ou removidas no momento da cirurgia inicial.[40]

Quimioterapia

O tumor de Wilms é sensível à quimioterapia. A abordagem de tratamento recomendada pela SIOP difere da do COG; no entanto, ambas as abordagens produzem excelentes desfechos, com taxas de sobrevida global >90%.[3]

A SIOP recomenda quimioterapia inicial para pacientes recém-diagnosticados com tumor de Wilms com idade ≥6 meses antes de qualquer tentativa de ressecção, independentemente do estádio inicial, pois acredita que isso evita vazamento intraoperatório decorrente de ruptura do tumor e diminui o tamanho do tumor, tornando-o mais passível de ressecção, diminuindo assim as complicações pós-operatórias.[55]

O COG argumenta que essa abordagem causa imprecisão no estadiamento do tumor e possível tratamento aquém ou além do necessário.[81] O COG recomenda a quimioterapia pré-operatória apenas quando o tumor se estender na veia cava inferior acima da veia hepática, quando o tumor primário for irressecável à apresentação ou quando os dois rins estiverem envolvidos.[40]

Radioterapia

O tumor de Wilms é extremamente radiossensível. Na maioria dos casos, utiliza-se radiação do flanco; a radiação abdominal total só é usada em casos de acometimento peritoneal, ruptura tumoral pré-operatória ou vazamento intraoperatório generalizado, no parecer do cirurgião.[40][75]

A radioterapia (irradiação do flanco ou irradiação de todo o abdome) é usada para o manejo regional do tumor de Wilms de histologia favorável em estágio III ou IV, segundo o COG, e tumor de Wilms recidivante e anaplásico.[3] Pacientes com tumores de Wilms primários com histologia favorável e metástase pulmonar que não mostram resposta completa à quimioterapia na semana 6 recebem irradiação no pulmão inteiro.[82] A omissão da irradiação no pulmão inteiro é uma estratégia aceitável para pacientes com metástase pulmonar isolada com resposta completa do nódulo pulmonar após 6 semanas de quimioterapia, exceto para aqueles com perda associada de heterozigosidade (LOH) 1p/16q ou ganho 1q.[83]

Na abordagem da SIOP, a radioterapia no flanco é administrada em pacientes com tumor de Wilms de estádio II com anaplasia difusa ou tumor de Wilms de estádio III (risco intermediário e alto risco).[3] No protocolo UMBRELLA da SIOP, nódulos que aparecem somente na TC com diâmetro transversal de, pelo menos, 3 mm são tratados como metástases.[75] A radioterapia pulmonar só é administrada em casos de metástases pulmonares sem resposta completa até a semana 10 pós-operatória e em todos os casos com tumores de alto risco, apesar da resposta ao tratamento.[3][75]

Lesões metastáticas extrapulmonares podem também receber radioterapia.

Abordagem de tratamento do COG

Recomenda nefrectomia inicial para pacientes com massas renais unilaterais que não tenham predisposição conhecida ao tumor de Wilms.[3] Esta é seguida por quimioterapia e/ou irradiação dependendo do estadiamento e da histologia do tumor.

Os tumores de Wilms com histologia favorável são subdivididos pelo COG nas seguintes categorias de risco de recorrência com base em estadiamento, histologia, marcadores moleculares e fatores biológicos:[74]

  • Risco muito baixo: <2 anos de idade, tumor com peso <550 g, estádio I, qualquer estado de LOH

  • Baixo risco: qualquer idade ou peso do tumor, estádio I ou II, mas sem LOH em 1p e 16q

  • Risco padrão: tumores em estádio I com ≥550 g com LOH em 1p e 16q, ou qualquer peso em estádio II com LOH, ou estádio III/IV sem LOH

  • Alto risco: estádio III ou IV com LOH em 1p e 16q.

Estádio I:

  • Risco muito baixo segundo o COG: nefrectomia seguida de observação isolada e uma abordagem baseada em protocolo para recidiva (estudo COG número AREN0532).[83][84]​​ Pacientes não incluídos em nenhum estudo são tratados com vincristina e dactinomicina (esquema EE-4A).[83]​ Radiação não é recomendada.

  • Risco baixo do COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema EE-4A (estudo do COG #AREN0532).[83] Radiação não é recomendada.

  • Risco padrão segundo o COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória. O COG recomenda vincristina, dactinomicina e doxorrubicina (esquema DD-4A; conhecido como AVD nos protocolos UMBRELLA da SIOP de 2016).[83][85] Radiação não é recomendada.

Estádio II:

  • Risco baixo do COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema EE-4A.[83] Radiação não é recomendada.

  • Risco padrão segundo o COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória. O COG recomenda o esquema DD-4A se LOH estiver presente. Radiação não é recomendada.[83][85]

Estádio III:

  • Risco padrão segundo o COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A e irradiação abdominal/no flanco (estudo COG número AREN0532).[86]

  • Alto risco segundo o COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A por 6 semanas e, em seguida, passar para o esquema M (vincristina, dactinomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida e etoposídeo), bem como irradiação abdominal/no flanco (estudo COG número AREN0533).[83][85]

Estádio IV:

  • Risco padrão segundo o COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A e irradiação abdominal/no flanco (estudo COG número AREN0533).[83] Pacientes com metástases pulmonares com resposta completa na semana 6 continuam recebendo o esquema de quimioterapia DD-4A sem irradiação pulmonar bilateral.[82] Se houver resposta incompleta/lenta das lesões metastáticas pulmonares na semana 6, o paciente deverá receber irradiação em todo o pulmão e passar para o esquema de quimioterapia M.[82]

  • Alto risco segundo o COG: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema M.[83][85]

Estádio V:

  • Tumor de Wilms bilateral ou tumor de Wilms unilateral com predisposição bilateral: quimioterapia pré-operatória seguida de cirurgia poupadora de néfrons e quimioterapia pós-operatória modificada com base na resposta histológica.[83][87][88] O objetivo da quimioterapia pré-operatória é reduzir o tumor para permitir o máximo de preservação do parênquima renal.[88]

  • As nefrectomias radicais podem ser evitadas e a cirurgia poupadora de néfrons (por exemplo, nefrectomia total unilateral com nefrectomia parcial contralateral, nefrectomia parcial bilateral, nefrectomia total unilateral e nefrectomia parcial unilateral) usada para preservar o parênquima e a função renais.[87]

  • Cada lado deve ser individualmente estadiado e tratado de acordo com as diretrizes acima.

  • A nefrectomia parcial pode não ser suficiente para pacientes com risco elevado devido a uma alta incidência de recorrência.[89][90][91]

  • Raramente, a doença é bilateralmente extensa, resultando em insuficiência renal, e é necessário um transplante renal.[92]

Para pacientes com histologia desfavorável, o tratamento difere dependendo do fato de a anaplasia ser focal ou difusa.[83]

Estádio I:

  • Focal ou difusa: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A e irradiação no flanco (estudo COG número AREN0321).[93]

Estádio II:

  • Focal: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A e irradiação no flanco.[94]

  • Difusa: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória e irradiação no flanco (estudo COG número AREN0321). Os primeiros esquemas de quimioterapia usavam DD-4A com a adição de ciclofosfamida.[94] Posteriormente, era intensificado pela mudança para um esquema com vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida alternando com ciclofosfamida e etoposídeo (esquema 1), o que resultou em melhorias adicionais nos desfechos dos pacientes.[94] A adição de carboplatina aos agentes do esquema 1 (esquema UH-1; conhecido como HR-1 nos protocolos UMBRELLA da SIOP de 2016) foi estudada para uso nos estádios II a IV do tumor de Wilms anaplásico difuso; no entanto, o aumento da toxicidade exigiu modificação para reduzir a exposição à doxorrubicina, ciclofosfamida e etoposídeo (UH-1 revisado).[83][95]

Estádio III:

  • Focal: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema DD-4A e irradiação abdominal/no flanco, com um reforço para tumor residual.[94]

  • Difusa: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema UH-1 revisado e irradiação abdominal/no flanco, com um reforço para tumor residual.[83][95]

Estádio IV:

  • Focal ou difusa: nefrectomia seguida por quimioterapia pós-operatória com esquema UH-1 revisado ou esquema UH-2 (UH-1 revisado com adição de vincristina e irinotecano) em pacientes com resposta inadequada/parcial à quimioterapia e irradiação abdominal/no flanco com um reforço para tumor residual.[83][95] Os pacientes com metástase pulmonar recebem irradiação no pulmão inteiro.

Estádio V:

  • Tumor de Wilms bilateral ou tumor de Wilms unilateral com predisposição bilateral: quimioterapia pré-operatória seguida de cirurgia poupadora de néfrons e quimioterapia pós-operatória modificada com base na resposta histológica.[83][87][88]

  • As nefrectomias radicais podem ser evitadas e a cirurgia poupadora de néfrons (por exemplo, nefrectomia total unilateral com nefrectomia parcial contralateral, nefrectomia parcial bilateral, nefrectomia total unilateral e nefrectomia parcial unilateral) usada para preservar o parênquima e a função renais.[87]

  • Cada lado deve ser individualmente estadiado e tratado de acordo com as diretrizes acima.

  • A nefrectomia parcial pode não ser suficiente para pacientes com risco elevado devido a uma alta incidência de recorrência.[89][90][91]

  • Raramente, a doença é bilateralmente extensa, resultando em insuficiência renal e necessidade de transplante renal.[92]

Abordagem de tratamento da SIOP

Recomenda quimioterapia pré-operatória antes da nefrectomia, seguida por quimioterapia pós-operatória e/ou irradiação dependendo do estadiamento pós-operatório e da histologia do tumor segundo a SIOP.[3][75]

Os pacientes são estadiados no momento do diagnóstico por estudos de imagem sobre doença localizada (estádios I-III), metastática (estádio IV) ou bilateral (estádio V).[55] A classificação histológica da SIOP divide os pacientes com todos os estádios (I a IV) em 3 grupos: baixo risco (tumor de Wilms completamente necrótico), alto risco (tipo blastemal e anaplasia difusa) e tumores de risco intermediário (todos os outros tipos).[41][55]​

A orientação do tratamento é obtida no protocolo UMBRELLA-Renal Tumor Study Group (RTSG) da SIOP de 2016 (denominado protocolo UMBRELLA), que sucede o protocolo da SIOP de 2001.[75]

O protocolo UMBRELLA recomenda cirurgia direta em vez de quimioterapia pré-operatória para crianças com <6 meses de vida e a consideração de biópsia por agulha fina para pacientes com apresentações clínicas incomuns ou achados incomuns em exames de imagem para diminuir o risco de erro no diagnóstico do tumor de Wilms.[75]

Estádio I:

  • Baixo risco segundo a SIOP: quimioterapia pré-operatória com dactinomicina e vincristina (esquema AV) por 4 semanas, seguida por nefrectomia e sem quimioterapia ou irradiação pós-operatória.

  • Risco intermediário segundo a SIOP: quimioterapia pré-operatória (esquema AV por 4 semanas) seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória (esquema AV por 4 semanas). Sem irradiação.

  • Alto risco segundo a SIOP: quimioterapia pré-operatória (esquema AV por 4 semanas) seguida de nefrectomia e quimioterapia pós-operatória com dactinomicina, vincristina e doxorrubicina (esquema AVD; conhecido como DD-4A nos protocolos do COG) por 27 semanas. Sem irradiação.

Estádio II:

  • Baixo risco segundo a SIOP: quimioterapia pré-operatória (esquema AV) por 4 semanas, seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória (esquema AV por 27 semanas). Sem irradiação.

  • Risco intermediário segundo a SIOP: quimioterapia pré-operatória (esquema AV por 4 semanas) seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória. Pacientes com doença do tipo estromal ou epitelial são tratados com esquema AV por 27 semanas; pacientes com doença do tipo não estromal ou não epitelial (ou seja, tumores mistos e do tipo anaplasia focal) são tratados com esquema AVD por 27 semanas. Sem irradiação.

  • Alto risco segundo a SIOP: quimioterapia pré-operatória com esquema AV por 4 semanas, seguida de nefrectomia e quimioterapia pós-operatória com etoposídeo, carboplatina, ciclofosfamida e doxorrubicina (esquema HR-1; conhecido como UH-1 nos protocolos do COG) por 34 semanas. A irradiação no flanco é indicada para pacientes com anaplasia difusa.

Estádio III:

  • Baixo risco segundo a SIOP: quimioterapia pré-operatória com esquema AV por 4 semanas, seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória com esquema AV por 27 semanas. Sem irradiação.

  • Risco intermediário segundo a SIOP: quimioterapia pré-operatória com esquema AV por 4 semanas seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória. Pacientes com volume tumoral após quimioterapia pré-operatória <500 mL, de qualquer subtipo, ou volume tumoral ≥500 mL de doença do tipo estromal ou epitelial são tratados com esquema AV por 27 semanas; pacientes com volume tumoral ≥500 mL de doença não estromal ou não epitelial são tratados com esquema AVD por 27 semanas. A irradiação no flanco é indicada.

  • Alto risco segundo a SIOP: quimioterapia pré-operatória com esquema AV por 4 semanas, seguida por nefrectomia e quimioterapia pós-operatória com esquema HR-1 por 34 semanas. A irradiação no flanco é indicada.

Estádio IV:

O tratamento pré-operatório para doença metastática (estádio IV) no protocolo UMBRELLA inclui esquema AVD por 6 semanas, seguido de reavaliação por exame de imagem e cirurgia. As decisões sobre quimioterapia pós-operatória dependem da reestratificação dos pacientes com base na resposta ao tratamento, na histologia do tumor primário e do tumor metastático (se ressecado) e no tamanho das lesões metastáticas.

  • Risco baixo ou intermediário segundo a SIOP com remissão completa ou parcial muito boa de lesões metastáticas com AVD pré-operatório: nefrectomia com quimioterapia pós-operatória (esquema AVD) por 27 semanas (a decisão sobre a dose cumulativa de doxorrubicina depende do tamanho das metástases pulmonares). Pacientes que obtêm resposta completa após a quimioterapia de indução não precisam de irradiação pulmonar. As metástases pulmonares viáveis são ressecadas e, depois, irradiadas.

  • Risco baixo ou intermediário segundo a SIOP com remissão parcial de lesões metastáticas com AVD pré-operatório: nefrectomia e ressecção de nódulos metastáticos (se viável). Quimioterapia pós-operatória com esquema AVD por 27 semanas em caso de doença de baixo risco ou doença de risco intermediário, se a ressecção do nódulo representativo tiver metástase completamente necrótica. Quimioterapia pós-operatória com etoposídeo, carboplatina, ciclofosfamida e doxorrubicina por 34 semanas em caso de doença de risco intermediário, se a ressecção do nódulo representativo confirmar metástase viável ou se a ressecção do nódulo não for viável. Irradiação para metástases em caso de doença de risco intermediário. Considere a irradiação para metástases em caso de doença de baixo risco se a ressecção do nódulo não for viável.

  • Alto risco segundo a SIOP: recomenda discussão da melhor abordagem de tratamento atual com o investigador principal em caso de doença em estádio IV. A diretoria do SIOP-RTSG segue as sugestões dos estudos do COG sobre a doença em estádio IV, que incluem combinações de vincristina, irinotecano, ciclofosfamida, carboplatina, etoposídeo e doxorrubicina.[83][95]

Estádio V:

  • Quimioterapia pré-operatória com esquema AV por, no máximo, 12 semanas, com avaliação da resposta em 6 semanas, seguida de cirurgia. Cada tumor é subclassificado e estadiado separadamente para determinar a quimioterapia pós-operatória.

  • A cirurgia poupadora de néfrons é recomendada para doença bilateral e pode incluir tumorectomia, ressecção em cunha, ressecção polar, heminefrectomia, nefrectomia de um lado e ressecção parcial, evitando, assim, nefrectomias radicais bilaterais.[90] O protocolo UMBRELLA recomenda discussão com o painel cirúrgico da SIOP-RTSG para avaliar a viabilidade da cirurgia poupadora de néfrons e minimizar o risco de estadiamento acima do real por ressecção incompleta do tumor.[75]

Recorrência do tumor

Tumores recorrentes são controlados pelo uso de agentes quimioterápicos que não foram usados na terapia primária.[75][96][97]

Pode-se considerar o uso de terapia de alta dose com transplante autólogo de células-tronco ou ensaios clínicos utilizando novos esquemas de quimioterapia.[75][98][99][100]

A ressecção cirúrgica da doença recidivante é considerada quando a cirurgia parece possível ou quando é útil para avaliar a resposta histológica do tumor.[75] O uso de radioterapia em locais inicialmente não irradiados é aceito, mas é difícil fazer recomendações quanto à abordagem de locais previamente irradiados, por causa das diversas situações encontradas.[75]

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