Abordagem
O tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é direcionado aos três aspectos principais da doença: hemólise intravascular, trombofilia e hipofunção da medula óssea. A presença dessas afecções é variável e, por isso, o tratamento depende dos aspectos manifestados no momento.
Anemia hemolítica
A terapia de primeira linha para a HPN é a inibição do complemento com C5, C3 ou fator B.
Eculizumabe e ravulizumabe
Estes são anticorpos monoclonais direcionados contra a proteína C5 do complemento, que inibe a hemólise intravascular na HPN. O eculizumabe e o' ravulizumabe melhoram a anemia na maioria dos pacientes e eliminam os sintomas devidos à privação de óxido nítrico (espasmo esofágico, dor abdominal, disfunção erétil, hipertensão pulmonar, algumas disfunções renais). Eles também aliviam rapidamente a “fadiga” sentida pelos pacientes.[25][26]
O eculizumabe é administrado enquanto o paciente apresentar hemólise (geralmente por toda a vida). Uma revisão Cochrane concluiu que as evidências (de um único ensaio clínico randomizado e controlado de 26 semanas) indicam que eculizumabe melhora a qualidade de vida relacionada à saúde, em comparação com placebo.[27] O ensaio não relatou a sobrevida global. Dados observacionais sugerem prolongamento significativo da sobrevida em pacientes tratados com eculizumabe em comparação com controles históricos (melhores cuidados de suporte).[28][29] Biossimilares de eculizumabe estão disponíveis em alguns países.[30][31]
O esquema de dosagem de eculizumabe (administrado uma vez a cada 2 semanas) pode representar um fardo para o tratamento e afetar a adesão do paciente. Além disso, cerca de 25% dos pacientes podem sofrer hemólise disruptiva, aumentando o risco de eventos trombóticos e de outras complicações potencialmente fatais relacionadas à hemólise intravascular.
O ravulizumabe, uma opção de tratamento alternativa, consegue inibição imediata, completa e sustentada da hemólise mediada pelo complemento com um intervalo de dosagem mais longo. Ele tem alta afinidade para ligação ao C5, e inibe a formação de C5a e C5b, prevenindo efetivamente a ativação imunológica e a hemólise.[32]
Existe um baixo risco de infecção meningocócica com eculizumabe e ravulizumabe; todos os pacientes devem ser imunizados pelo menos 2 semanas antes de iniciarem o tratamento, de acordo com as recomendações de imunização atuais. A imunização deve ser atualizada enquanto o paciente estiver recebendo terapia. A profilaxia antibacteriana pode ser administrada nas situações em que o tratamento necessitar ser iniciado dentro de 2 semanas após a vacinação.
Pegcetacoplan
O pegcetacoplan, um inibidor do complemento C3, é uma opção como agente de primeira linha ou para os pacientes que podem não responder bem ao bloqueio do complemento C5. O pegcetacoplan controla tanto a hemólise intravascular quanto a extravascular.
Em um ensaio clínico aberto de fase 3, pegcetacoplan demonstrou superioridade em relação a eculizumabe na melhora dos níveis de hemoglobina e desfechos clínicos e hematológicos em pacientes com HPN (com nível de hemoglobina abaixo de 105 g/L (10.5 g/dL), apesar de receberem doses estáveis de eculizumabe por pelo menos três meses antes de entrarem no estudo).[33] Melhores desfechos hematológicos atribuíveis a pegcetacoplan persistiram durante 48 horas de tratamento.[34]
Em uma comparação indireta de dados individuais de pacientes, pegcetacoplan foi associado com lactato desidrogenase (LDH) consideravelmente reduzido e hemoglobina elevada desde o início, em comparação com culizumabe ou ravulizumabe, em pacientes com HPN que nunca usaram inibidor de complemento.[35]
Iptacopan
O iptacopan é um inibidor oral de complemento do fator B que atua a montante da via terminal C5, prevenindo a hemólise intravascular e extravascular em pacientes com HPN. O iptacopan pode ser usado como agente de primeira linha, ou para pacientes que não apresentam resposta satisfatória aos inibidores de complemento C5 devido à hemólise extravascular clinicamente significativa. O iptacopan é o primeiro tratamento oral para o manejo de adultos com HPN.
Em um ensaio clínico de fase 3, os pacientes que tinham recebido eculizumabe ou ravulizumabe em um esquema estável por pelo menos seis meses foram randomizados para receber monoterapia com iptacopan ou continuar a terapia anti-C5.[36] Estima-se que 82.0% dos pacientes com HPN tratados com iptacopan tenham apresentado aumento nos níveis de hemoglobina de 20 g/L (2 g/dL) ou mais desde o início, em comparação com 2.0% dos pacientes com HPN tratados com eculizumabe ou ravulizumabe.[36] Estima-se que 69.0% dos pacientes tratados com iptacopan tenham alcançado um nível de hemoglobina de pelo menos 120 g/L (12 g/dL) sem transfusão de eritrócitos, em comparação com 2.0% dos pacientes que receberam eculizumabe ou ravulizumabe.[36]
Um estudo clínico distinto de um único grupo forneceu evidências para o uso de iptacopan em pacientes que não tinham recebido terapia com inibidor de complemento, com níveis de LDH mais de 1.5 vez o limite superior da faixa normal.[36] No entanto, a ausência de um grupo de controle significa que a eficácia não pode ser atribuída apenas à intervenção.
Inibidores de complemento proximal de agente único: segurança
Há risco de infecções graves com o pegcetacoplan e com iptacopan. Todos os pacientes devem ser imunizados contra bactérias encapsuladas (por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae) pelo menos 2 semanas antes de começarem o tratamento, de acordo com as recomendações de imunização atuais. A imunização deve ser atualizada enquanto o paciente estiver recebendo terapia. A profilaxia antibacteriana pode ser administrada nas situações em que o tratamento necessitar ser iniciado dentro de 2 semanas após a vacinação.
Há risco de hemólise intravascular súbita sem precedentes com inibidores de complemento proximal de agente único, como pegcetacoplan e iptacopan.[37] Hemólise súbita, que requer a volta do eculizumabe, foi relatada com inibidores de complemento proximal de agente único, como pegcetacoplan.[33][34] São necessários ensaios clínicos prospectivos para determinar o tratamento ideal da hemólise súbita associada com inibidores de complemento proximal.[38]
Gestação
Faltam pesquisas clínicas adequadas concentradas no uso de ravulizumabe, pegcetacoplan e iptacopan durante a gestação. Como resultado destes dados limitados e dos riscos potenciais para o feto em desenvolvimento, a prática habitual é evitar estes medicamentos durante a gestação, exceto nos casos em que os benefícios potenciais para a mãe superem em muito os riscos para o feto.
Diversos relatórios descrevem desfechos bem-sucedidos para mãe e filho com o eculizumabe.[39][40] Uma análise de 79 gestações envolvendo 61 mulheres recebendo eculizumabe durante a gestação demonstrou desfechos melhores para a mãe e para o feto. Todas as crianças alcançaram desenvolvimento apropriado para a idade. Uma dose superior de eculizumabe foi necessária no segundo e no terceiro trimestres.[41] A anticoagulação deve ser administrada durante a gestação e mantida no período pós-parto por, pelo menos, 3 meses.[42]
Anemia aplásica e/ou dano renal subjacentes
Embora os níveis de eritropoetina endógena (EPO) estejam geralmente altos na HPN, injeções suplementares de EPO recombinante foram consideradas úteis em alguns pacientes.[43][44] Estas foram usadas em conjunto com o eculizumabe em um paciente com anemia aplásica subjacente.[45] Também é útil em pacientes com dano renal decorrente da HPN.[46]
Embora a EPO seja normalmente considerada segura na gestação, não há dados conclusivos sobre seu uso na HPN durante a gestação. O benefício potencial deve ser avaliado em comparação ao risco de trombose relacionado ao uso de EPO.
Anemia ferropriva
Os pacientes com HPN perdem até 20 vezes mais ferro por dia que as pessoas saudáveis e podem precisar de suplementação de ferro oral ou parenteral. É importante notar que a reposição de ferro pode ser seguida por um breve episódio de hemoglobinúria.[47] A suplementação oral de ferro é uma maneira fácil de repor o ferro e é geralmente administrada na sua forma elementar. Se os pacientes não conseguirem tolerá-la ou apresentarem uma perda tão rápida que o ferro por via oral não conseguir repor as perdas, ele pode ser administrado por via parenteral. O ferro parenteral é normalmente seguro, embora casos graves de anafilaxia tenham sido relatados. O tratamento é mantido enquanto as reservas de ferro, monitoradas pela ferritina sérica, forem adequadas e não excessivas, ou desde que a hemólise tenha sido bloqueada por inibidores do complemento.
Anemia sintomática
Os pacientes podem precisar de transfusão de eritrócitos se a hemoglobina cair a um nível geralmente abaixo de 85 g/L (<8.5 g/dL) sintomático (fadiga, dispneia e sintomas de insuficiência cardíaca). Isso é ocasionalmente acompanhado por um episódio de hemoglobinúria decorrente da destruição das células anormais da HPN. Isto pode ser evitado removendo-se os leucócitos da unidade transfundida através de lavagem ou filtragem apropriadas.[48] O excesso de ferro não é um problema nos pacientes com HPN, uma vez que as perdas crônicas pela urina resultam em deficiência de ferro mesmo nos pacientes que receberam grandes volumes de transfusão.
Trombose
Agentes trombolíticos como uroquinase ou ativador de plasminogênio tecidual (tPA) podem ser usados no estágio agudo da trombose, a não ser que a contagem plaquetária esteja menor que 50×10⁹/L (50,000/microlitro) ou que a trombólise seja intracraniana.[49] Isso deve ser seguido por anticoagulação completa com varfarina ou heparina (preferencialmente heparina de baixo peso molecular [HBPM]). Para a trombose cerebral, são usadas terapias antiedema (geralmente dexametasona ou manitol) e anticoagulante, mas as evidências são limitadas.
Os pacientes com trombose documentada devem receber profilaxia secundária por toda a vida, embora para os pacientes em tratamento com inibidores do complemento C5 não exista evidência clara do benefício da anticoagulação vitalícia. O eculizumabe demonstrou reduzir a incidência de trombose na HPN de maneira acentuada.[50]
A maioria dos autores sugere uma razão normalizada internacional (INR) alvo de 2.0 a 2.5. A anticoagulação profilática com derivados da varfarina ou heparina foi usada com sucesso variável em pacientes não tratados.[51]
Gestação
Não há dados que deem suporte à terapia trombolítica em gestantes com HPN. Geralmente, a trombólise sistêmica é considerada arriscada em gestantes, mesmo com uma quantidade pequena de relatos revelando desfechos encorajadores com complicações tratáveis em casos de trombose com risco de vida.[52]
O risco de complicações trombóticas em gestantes com HPN é alto.[53] Por esse motivo, a anticoagulação com HBPM tem sido recomendada. As pacientes devem começar com a HBPM logo que a gestação for documentada, e continuar o tratamento por pelo menos 3 meses pós-parto.[42] A varfarina é contraindicada na gestação devido aos efeitos teratogênicos.[54]
Hipofunção da medula óssea
A hipofunção da medula óssea na HPN, assim como na anemia aplásica, pode ser tratada com globulina antitimocítica e ciclosporina com eltrombopague.[55]
Se forem ineficazes, o transplante de células-tronco hematopoiéticas pode ser considerado, particularmente se um doador compatível na família estiver disponível.[56][57][58] Essas medidas são necessárias se a contagem plaquetária e/ou de granulócitos, em particular, se tornar muito baixa (por exemplo, contagem absoluta de neutrófilos <0.5×10⁹/L [<500/microlitro]).
O transplante de células-tronco fornece uma cura para a hipofunção da medula óssea na HPN. Quando bem-sucedido, todas as manifestações da doença são eliminadas. No entanto, apresenta o risco de óbito comum e uma morbidade crônica associada à doença do enxerto contra o hospedeiro crônica.
O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal