Abordagem

A leucemia de células pilosas (LCP) não tem cura. O tratamento visa aliviar os sintomas e as citopenias; induzir remissão duradoura; e prolongar a sobrevida livre de doença.

Para fins de tratamento, os pacientes podem ser classificados como assintomáticos ou sintomáticos.

Doença assintomática

Os pacientes podem ser assintomáticos na apresentação e ter contagens sanguíneas bem preservadas por meses ou até anos após o diagnóstico confirmado.[7][27]​​​[33]​​​​​ Para esses pacientes, recomenda-se observação estrita até que surjam indicações para tratamento.[7][33][34]

Indicações para tratamento

O tratamento deve ser iniciado em pacientes com doença sintomática (por exemplo, esplenomegalia ou hepatomegalia sintomática; sintomas constitucionais [fadiga excessiva; perda de peso inexplicável >10% nos últimos 6 meses]).​[33][34]​

Pacientes com declínio dos parâmetros hematológicos, infecções recorrentes ou linfocitose ou linfadenopatia progressiva também podem necessitar de tratamento.[33][34]

Os parâmetros hematológicos que indicam a necessidade de tratamento incluem pelo menos um dos seguintes: hemoglobina <110 g/L (<11 g/dL); contagem absoluta de neutrófilos <1000/microlitro: ou contagem plaquetária <100,000/microlitro.[33][53]

Tratamento inicial

Um análogo de purina (cladribina ou pentostatina) é o tratamento de primeira linha padrão para LCP.[7]​​[33][34]​​ A cladribina pode ser combinada com rituximabe (um anticorpo monoclonal anti-CD20).

Se os pacientes não forem adequados para o tratamento inicial com um análogo de purina (por exemplo, devido à fragilidade, insuficiência renal, infecção ativa), o vemurafenibe (um inibidor de BRAF) pode ser considerado isolado ou combinado com um anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe ou obinutuzumabe).[27][34]​​[54]​​​

A cladribina e a pentostatina demonstraram altas taxas de resposta completa (>75%) e prolongamento da sobrevida livre de doença na LCP.[55] Ambos os agentes são igualmente eficazes, mas não foram comparados em ensaios clínicos randomizados comparativos.

A cladribina pode ser preferencial à pentostatina devido à sua relativa facilidade de administração, principalmente quando a via de administração subcutânea é usada.[7][42]

A combinação de rituximabe com terapia inicial com análogo de purina (simultaneamente ou após terapia com análogo de purina) pode ajudar a alcançar uma resposta completa.[7][56][57]​ O uso concomitante de cladribina associada a rituximabe como tratamento de primeira linha para a LCP demonstrou melhorar a taxa de resposta completa livre de doença residual mínima (DRM) em comparação com cladribina com uso tardio de rituximabe.[57]

O tratamento inicial com vemurafenibe isolado ou combinado com rituximabe demonstrou rápida recuperação das contagens sanguíneas em pacientes com LCP.[58][59]

O tratamento inicial com vemurafenibe combinado com obinutuzumabe demonstrou altas taxas de resposta completa (90%) e negatividade de DMR (96%) na LCP.[60]

Efeitos adversos dos análogos de purina

Os análogos da purina são imunossupressores e estão associados a um aumento do risco de neutropenia febril e infecção (incluindo reativação ou agravamento de infecções virais).[61]​ A avaliação pré-tratamento e o controle de infecção são necessários antes de iniciar o tratamento com análogos de purina.[7][33]​​​[34] Veja Cuidados de suporte abaixo.

Há vários casos confirmados de encefalopatia multifocal progressiva (EMP) em pacientes com doenças hematológicas tratados com cladribina.[62] A EML deve ser considerada no diagnóstico diferencial para pacientes com sinais ou sintomas neurológicos novos ou agravados após o tratamento com cladribina. Em caso de suspeita de EML, o tratamento com cladribina deve ser interrompido imediatamente, e os pacientes devem ser submetidos a uma investigação por especialistas.

Avaliação e tempo de resposta ao tratamento

A resposta ao tratamento deve ser avaliada com hemograma completo, exame físico, aspirado de medula óssea e biópsia por trefina.[7][33]​

Momento da avaliação da medula óssea após terapia com análogos de purina

O momento da avaliação da medula óssea depende do esquema de tratamento inicial. Se a cladribina for usada, a avaliação da medula óssea deve ser adiada até 4-6 meses após o tratamento.[7][33]​[34][42]

Se for usada pentostatina, ela deve ser realizada após 8-9 ciclos ou quando o hemograma completo estiver normalizado (embora a linfopenia persista).[7] Se for obtida resposta completa com a pentostatina, podem ser consideradas duas ou três doses adicionais de pentostatina.[7][63]

Doença recidivante ou refratária

A maioria dos pacientes com LCP responderá ao tratamento inicial, e alguns alcançarão remissão de longo prazo, que durará muitos anos; no entanto, muitos pacientes sofrerão recidivas.[33][55] A taxa de recidiva após a terapia inicial com análogos de purina é de aproximadamente 50%.[55]

É importante reavaliar a precisão do diagnóstico original na recidiva ou se houver recuperação hematológica incompleta e ausência de resposta da medula óssea após o tratamento inicial (ou seja, doença refratária).[33]

O tratamento para doença recidivante ou refratária é orientado pelo tratamento anterior, qualidade e duração da remissão com tratamento anterior e indicações para tratamento (por exemplo, sintomas).

Tratamento para recidiva tardia (ou seja, ≥2 anos)

Pacientes com recidiva tardia podem ser tratados novamente com um análogo de purina (o mesmo usado no tratamento inicial ou um diferente) em combinação com rituximabe.[27][34]

Pacientes com recidiva tardia que são tratados novamente com o mesmo análogo de purina usado no tratamento inicial obtêm uma resposta semelhante a daqueles que mudam para um análogo de purina diferente.[64][65]

Se os pacientes com recidiva tardia não forem adequados para terapia com análogos de purina (por exemplo, devido à fragilidade, insuficiência renal, infecção ativa), o tratamento com vemurafenibe (com ou sem rituximabe) ou rituximabe isolado pode ser considerado.[34][66][67][68]​​​​

Tratamento para recidiva precoce (ou seja, <2 anos) ou doença refratária

Pacientes com recidiva precoce ou doença refratária e indicações para tratamento devem ser tratados com um esquema diferente daquele usado para o tratamento inicial.[27][33][34]​

Os seguintes tratamentos são recomendados neste cenário:[34][69][70][71][72][73][74]

  • Dabrafenibe (um inibidor de BRAF) associado a trametinibe (se o paciente for virgem de tratamento com inibidor de BRAF)

  • Vemurafenibe com ou sem rituximabe (se não usado anteriormente)

  • Alfapeginterferona 2a

  • Um análogo alternativo de purina com ou sem rituximabe

  • Rituximabe isolado (se o paciente não for adequado para análogo de purina)

Um ensaio clínico deve ser considerado para todos os pacientes com recidiva precoce ou doença refratária, se disponível e elegível.[34]

Progressão da doença após tratamento para doença recidivante ou refratária

​Os seguintes tratamentos são recomendados se a progressão da doença ocorrer após o tratamento para doença recidivante ou refratária:[34][66][72][74][73][75][76][77]​​[78]​

  • Dabrafenibe associado a trametinibe (se o paciente for virgem de tratamento com inibidor de BRAF)

  • Vemurafenibe com ou sem rituximabe (se não usado anteriormente)

  • Inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK) (ibrutinibe ou zanubrutinibe)

  • Venetoclax (um inibidor de BCL2) com ou sem rituximabe (se o paciente não for adequado para um inibidor de BRAF)

Um ensaio clínico deve ser considerado para todos os pacientes com progressão da doença após tratamento para doença recidivante ou refratária, se disponível e elegível.[34]

O ibrutinibe pode aumentar o risco de eventos cardíacos (incluindo eventos cardíacos fatais súbitos) em pacientes com idade avançada, capacidade funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 ou comorbidades cardíacas. A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os benefícios e riscos de iniciar ibrutinibe em pacientes com fatores de risco para eventos cardíacos devem ser cuidadosamente avaliados; tratamento alternativo pode ser considerado. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de deterioração da função cardíaca e tratados clinicamente. O ibrutinibe deve ser suspenso em caso de qualquer novo episódio ou agravamento de insuficiência cardíaca de grau 2 ou arritmias cardíacas de grau 3. O tratamento pode ser retomado com modificações de dose.[79]

O zanubrutinibe pode aumentar o risco de arritmias cardíacas, mas o risco é menor do que o do ibrutinibe.[80][81] As precauções de segurança descritas para ibrutinibe devem ser consideradas para pacientes recebendo zanubrutinibe.[82]

Esplenectomia

A esplenectomia não é usada rotineiramente em pacientes com LCP, mas pode ser considerada em casos raros de esplenomegalia maciça, ruptura esplênica ou trombocitopenia acentuada que impeça a quimioterapia (terapia com análogos de purina).

A esplenectomia aumenta a contagem de leucócitos, eritrócitos e plaquetas; embora muitos pacientes necessitem de terapia sistêmica pós-esplenectomia devido à citopenia progressiva.[64][65] Os benefícios da esplenectomia podem levar algum tempo para se tornarem aparentes; portanto, recomenda-se esperar pelo menos 6 meses após a esplenectomia antes de considerar a terapia sistêmica (por exemplo, análogo de purina).[83]

Caso a esplenectomia seja considerada, os pacientes devem ser imunizados contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis.[84]

Cuidados de suporte

As seguintes medidas de cuidados de suporte devem ser consideradas durante o tratamento:[7][83][85][86]

  • Antibióticos para controlar neutropenia febril e infecções bacterianas.

  • O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF; por exemplo, filgrastim) pode ser considerado para o manejo da neutropenia, mas o uso rotineiro não é recomendado porque não foram demonstradas melhoras significativas nos desfechos de saúde com o G-CSF. Consulte Neutropenia febril.

  • Profilaxia anti-infecciosa com sulfametoxazol/trimetoprima e aciclovir para evitar infecções por pneumocystis e reativação de herpes, respectivamente.

  • Transfusão (com hemoderivados irradiados para evitar a doença do enxerto contra o hospedeiro associada à transfusão).

Doença residual mínima (DRM)

Atualmente, o monitoramento da DRM não é recomendado na prática clínica de rotina porque seu significado clínico não é claro.[87][88] Os pacientes tratados devem ser monitorados rigorosamente para identificar a progressão da doença em tempo hábil.

A DRM é detectada através do exame de biópsias de medula óssea pós-tratamento. Faltam evidências definitivas relacionadas à presença de DRM como preditor de recidiva. O valor clínico da erradicação da DRM em pacientes que alcançam a remissão completa pelos critérios convencionais ainda precisa ser demonstrado.[89][90]

As recomendações de consenso sugerem que os ensaios clínicos no contexto da recidiva devem incorporar o monitoramento da DRM.[90]

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