Abordagem

Muitas pessoas com trombofilia são assintomáticas; assim, a trombofilia hereditária pode ser diagnosticada após exames de rotina.

As manifestações mais comuns do estado hipercoagulável são trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), que, juntas, são denominadas tromboembolismo venoso. Se a trombofilia também aumenta ou não o risco de trombose arterial não está tão bem estabelecido.

Ainda que muitos fatores com probabilidade de aumentar o risco de trombose tenham sido identificados, investigações laboratoriais detalhadas não conseguiram detectar anormalidades em muitos pacientes com história de trombose. Além disso, o exame para trombofilia é controverso porque o diagnóstico de trombofilia hereditária subjacente em paciente com tromboembolismo venoso não muda o manejo, principalmente, em um quadro agudo.​[114][115][116]​Assim, a testagem de rotina para trombofilia não é recomendada na maioria dos quadros clínicos.[115][116]

História e exame físico

A história familiar do tromboembolismo venoso deve ser avaliada junto com a história de trombose prévia (principalmente a idade na qual o tromboembolismo venoso ocorreu), a presença de fatores de risco adicionais para tromboembolismo venoso, o local do tromboembolismo venoso e a modalidade de diagnóstico usada para documentar o tromboembolismo venoso.[117]

A história médica pregressa deve se concentrar nas condições subjacentes associadas ao tromboembolismo venoso e medicamentos que podem predispor ao tromboembolismo venoso.

Os tipos de trombofilia hereditária incluem:[3]

  • Deficiência de antitrombina III

  • Deficiência de proteína C

  • Deficiência de proteína S

  • Deficiência de plasminogênio

  • Disfibrinogenemia

  • Fator V de Leiden

  • Mutação no gene da protrombina

  • Níveis elevados de fatores VIII, IX e XI

  • Níveis elevados do inibidor de fibrinólise ativável por trombina

  • Fibrinogênio elevado

  • Hiper-homocisteinemia

  • Doença falciforme.

As causas de trombofilia adquirida incluem:[3]

  • Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)

  • Síndrome nefrótica

  • Doenças mieloproliferativas

  • Coagulação intravascular disseminada (CIVD)

  • Gestação/pós-parto

  • Estado inflamatório agudo

  • Doença de Behçet

  • Anticorpos antifosfolipídeos (por exemplo, anticoagulantes lúpicos, anticorpos anticardiolipina, anticorpos anti-beta-2 glicoproteína 1)

  • Neoplasia maligna

  • Quimioterapia

  • Cirurgia

  • Trombocitopenia induzida por heparina (TIH)

  • Pílula contraceptiva oral, terapia com estrogênio (por exemplo, terapia de reposição hormonal, terapia com modulador seletivo de receptor estrogênico)

  • Tabagismo

  • Obesidade

  • Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

  • Voos longos (>4 horas).

Avaliação de risco para trombose e sangramento

A avaliação de risco para trombose e sangramento é importante para orientar o tratamento adequado. Department of Health (UK): risk assessment for venous thromboembolism (VTE) Opens in new window

Todos os pacientes cirúrgicos e pacientes com afecção não cirúrgica com redução significativa da mobilidade devem ser avaliados formalmente na internação hospitalar para o risco de trombose e sangramento.

O alto risco de trombose é definido como a presença de uma das características a seguir:

  • Idade >60 anos

  • Câncer ativo/tratamento de câncer

  • Desidratação

  • Trombofilias conhecidas

  • Obesidade (índice de massa corporal [IMC] >30 kg/m²)

  • Uma ou mais comorbidades significativas (por exemplo, cardiopatia, patologia metabólica, endócrina ou respiratória, doenças infecciosas agudas, doenças inflamatórias)

  • História pessoal de tromboembolismo venoso ou parente de primeiro grau com história de tromboembolismo venoso

  • Uso de terapia de reposição hormonal

  • Uso de terapia de pílula contraceptiva oral contendo estrogênio

  • Veias varicosas com flebite

  • Gestação ou <6 semanas pós-parto

  • Mobilidade significativamente reduzida >3 dias

  • Artroplastia do quadril ou joelho

  • Cirurgia de fratura do quadril

  • Tempo total de anestesia e cirurgia >90 minutos

  • Cirurgia envolvendo membros inferiores com tempo total de anestesia e cirurgia >60 minutos

  • Internação para cuidados intensivos.

O baixo risco de trombose é definido como a ausência de características de alto risco. No entanto, a lista acima não é exaustiva, e os médicos devem considerar riscos adicionais dependendo de cada caso.

Os pacientes são definidos como tendo risco de sangramento excessivo se qualquer uma das características a seguir estiverem presentes:

  • Hemofilia ou outra doença hemorrágica conhecida

  • Contagem plaquetária <75 x 10³/ microlitro

  • Acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico ou hemorrágico agudo no mês anterior

  • Pressão arterial >200 sistólica ou 120 diastólica

  • Doença hepática grave (tempo de protrombina elevado ou varizes conhecidas)

  • Sangramento ativo

  • Terapia anticoagulante ou antiagregante plaquetária existente

  • Qualquer procedimento cirúrgico com risco de sangramento conhecido

  • Qualquer procedimento neurocirúrgico

  • Punção lombar, anestesia epidural ou anestesia espinhal nas últimas 4 horas.

A avaliação de risco para o tromboembolismo venoso também é indicada durante a gestação na consulta pré-natal, durante a internação hospitalar e após o parto. O Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (Reino Unido) publicou uma ferramenta de avaliação de risco com esse objetivo.[118] RCOG: obstetric thromboprophylaxis risk assessment and management Opens in new window

Embora o risco absoluto de tromboembolismo venoso na gravidez permaneça baixo, é uma das principais causas de morbidade e mortalidade materna.[47][48]​ O risco é maior com uma história familiar de tromboembolismo venoso e trombofilia hereditária.[7][17][26]​ O risco de tromboembolismo venoso relacionado à gravidez é maior nas mulheres com deficiência de antitrombina tipo I, homozigosidade para fator V de Leiden ou heterozigosidade composta,[7][17][26]​ e naquelas com história pessoal de tromboembolismo venoso sem fatores precipitantes ou associado a estrogênios.

Exames laboratoriais de rotina

Os seguintes testes podem ser indicados.

  • Hemograma completo: avaliado em todos os pacientes. Uma anemia inexplicada pode estar associada a neoplasia oculta.[50] A elevação persistente inexplicada do volume de concentrado celular ou contagem leucocitária ou plaquetária podem sugerir doença mieloproliferativa.[119] Uma redução inexplicada de 30% a 50% na contagem plaquetária 5-10 dias após o início da heparina pode sugerir trombocitopenia induzida por heparina (TIH). A trombocitopenia é uma característica comum da coagulopatia intravascular disseminada (CIVD).[71]

  • Esfregaço de sangue periférico: solicitado se houver suspeita de anemia hemolítica ou CIVD crônica, ou quando os índices do hemograma completo estiverem anormais. As características de anemia hemolítica microangiopática incluem fragmentação dos eritrócitos em associação com trombocitopenia. Pancitopenia e macrócitos podem sugerir hemoglobinúria paroxística noturna.

  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa): além de ser avaliado nos casos de suspeita de estado hipercoagulável, também deve ser medido para estabelecer uma linha basal antes do início da anticoagulação. TTPa reduzido na descontinuação da anticoagulação foi associado a um aumento de duas vezes no risco de tromboembolismo venoso recorrente.[120] A redução no TTPa reflete níveis elevados de fatores IX, VIII e XI. TTPa prolongado (usando uma tromboplastina sensível a anticoagulantes lúpicos) pode sugerir um anticoagulante lúpico subjacente. O TTPa prolongado na presença de outras características pode sustentar um diagnóstico de CIVD.[120]

  • Fibrinogênio: deve ser avaliado em casos de suspeita de estado hipercoagulável. O nível reduzido na presença de outras características sustenta um diagnóstico de CIVD ou disfibrinogenemia.[21][121] O nível elevado está associado a um aumento de duas vezes no risco de tromboembolismo venoso.[79]

  • Tempo de protrombina (TP): além de ser avaliado nos casos de suspeita de estado hipercoagulável, também deve ser medido para estabelecer uma linha basal antes do início da anticoagulação. Um TP prolongado é indicativo de CIVD na presença de outras características de suporte (ou seja, TTPa prolongado, plaquetopenia, baixo fibrinogênio, dímero D elevado) e doença subjacente associada ao seu desenvolvimento.[121] Pode ser raramente prolongado pela presença de um anticoagulante lúpico.

  • Dímero D (marcador de fibrinólise): deve ser avaliado em casos de suspeita de estado hipercoagulável. A elevação pode indicar ativação do sistema de coagulação. Os níveis elevados de dímero D estão associados a um aumento de mais de duas vezes no risco do primeiro tromboembolismo venoso.[122] O dímero D normal no término de terapia de anticoagulação é associado a baixo risco de tromboembolismo venoso recorrente, enquanto que o dímero D elevado é preditor de aumento do risco de tromboembolismo venoso recorrente.[111][123]

  • Albumina, creatinina, triglicerídeos e colesterol séricos: devem ser avaliados em casos de suspeita de estado hipercoagulável para investigar a possibilidade de síndrome nefrótica. Função renal anormal, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia/trigliceridemia sugerem síndrome nefrótica.

Teste para trombofilia hereditária

Controverso, porque o diagnóstico de uma trombofilia hereditária subjacente em um paciente com tromboembolismo venoso não muda o tratamento, principalmente, em um cenário agudo.​[114][115][116]​​Assim, a testagem para trombofilia não é recomendada como rotina na maioria dos quadros clínicos.[115][116]​ Pacientes selecionados em situações clínicas específicas podem justificar uma testagem, mas as recomendações das diretrizes não são uniformes.[114][115][116]

Os neonatos e crianças com purpura fulminans devem ser testados para deficiência de proteína C e de proteína S.[115][124]​

A testagem pode ser considerada em pacientes selecionados com trombose: em sítio incomum (e com parâmetros hematológicos anormais); com história familiar positiva (e ausência de um fator de risco claro); com pouca idade (por exemplo, <50 anos, sem um fator de risco claro).[115][125][126]​​[127]​​ A orientação de um especialista pode ser necessária antes de se realizar a testagem nos pacientes que recebem anticoagulação, pois os testes podem ser afetados por anticoagulantes.[128] Consulte as orientações locais ao cogitar a testagem para trombofilia hereditária.

O exame básico para trombofilia hereditária inclui:

  • Nível de proteína C

  • Nível de proteína S livre

  • Resistência à proteína C ativada (a resistência à proteína C ativada pode ser usada como um ensaio de rastreamento para o fator V de Leiden e, se detectada, a genotipagem deve ser realizada).[117]

  • Nível de antitrombina

  • Mutação no gene da protrombina (G-20210-A; também conhecido como variante F2 c.*97G>A).

Considerações ao se realizar a testagem para trombofilia hereditária

  • Os níveis de proteína C, proteína S e antitrombina podem estar reduzidos durante o tromboembolismo venoso agudo e na presença de anticoagulantes; níveis reduzidos nessas circunstâncias não necessariamente refletem uma deficiência real.[129][130]

  • ​A testagem para trombofilia não deve ser realizada durante o tromboembolismo venoso agudo ou durante o ciclo inicial de 3 meses de terapia anticoagulante.[115][116]

  • As doenças hepáticas, pílulas contraceptivas orais e a terapia de reposição hormonal podem reduzir os níveis de antitrombina e de proteínas C e S.

  • A testagem genética só deve ser realizada para se tentar identificar as variantes subjacentes responsáveis por deficiências fenotipicamente identificadas de antitrombina e das proteínas C e A se os achados forem afetar o tratamento.[115]​

  • ​O teste para deficiência de antitrombina pode ser considerado durante a gestação se houver evidências de resistência à heparina ou história familiar conhecida de deficiência de antitrombina.[115][116]

Quando a testagem para trombofilia hereditária deve ser evitada

  • Neonatos e crianças sem uma forte indicação clínica (por exemplo, puqrpura fulminans, múltiplas tromboses inexplicadas). O tromboembolismo venoso é raro em crianças, e a interpretação dos níveis de proteínas C e S e antitrombina pode ser difícil, já que os níveis normais são mais baixos que a faixa de referência para os adultos. O rastreamento de trombofilia não costuma ser recomendado para os AVCs neonatais.[115]

  • As diretrizes do Reino Unido e dos EUA não recomendam o rastreamento de trombofilia hereditária em mulheres com abortamento habitual ou história de perda fetal, respectivamente.[115][131]​ A avaliação direcionada para trombofilia hereditária pode ser considerada em circunstâncias clínicas específicas (por exemplo, história pessoal de tromboembolismo venoso).[131] Consulte a orientação local.

  • Pacientes com trombose relacionada a cateter venoso central, oclusão da veia retiniana ou em pacientes não selecionados com TVP de membro superior.[115]​

  • Pacientes idosos sem história familiar de trombofilia hereditária.[115][132] A testagem nesses pacientes provavelmente não será conclusiva, e deve ser evitada.​

  • A testagem genética para variantes em genes que não têm relação clinicamente significativa com a trombose não é recomenda.[115]

Outros exames para trombofilia

Apesar de não exigidos como parte do rastreamento para trombofilia hereditária, também podem ser avaliadas as seguintes características.

  • Fator V de Leiden: a genotipagem deve ser realizada após a detecção de resistência à proteína C ativada ou quando houver história familiar de fator V de Leiden.[117] A genotipagem pode ser realizada como teste de primeira linha em alguns laboratórios.

  • Anticorpos antifosfolipídeos (aFLs): as diretrizes recomendam realizar a testagem, ou considerar a testagem, para aFLs (anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina, anticorpos anti-beta-2 glicoproteína 1) em:[115][133]

    • pacientes jovens (<50 anos de idade) com tromboembolismo venoso não provocado, ou tromboembolismo venoso provocado por um fator de risco menor

    • pacientes com múltiplos eventos trombóticos agudos e evidências de disfunção orgânica que sugiram síndrome antifosfolipídica catastrófica (SAFC)

    • mulheres com história de tromboembolismo venoso não provocado (a testagem deve ser realizada fora do período de gestação)

    • pacientes com trombose em sítios incomuns na ausência de fatores desencadeantes claros

    • pacientes com trombose arterial, na ausência de outros fatores de risco vasculares

    • neonatos com múltiplas tromboses inexplicadas, principalmente quando houver evidências que sugiram síndrome antifosfolipídica catastrófica (SAFC)

    • pacientes com AVC isquêmico (<50 anos de idade) na ausência de fatores de risco identificáveis de doença cardiovascular

    • mulheres com morbidade gestacional (perda gestacional recorrente ou tardia).

Caso aFLs estejam presentes à testagem inicial, repita o teste após pelo menos 12 semanas para confirmar a persistência.[115][133]​ A síndrome antifosfolipídica é adquirida; o rastreamento de anticorpos antifosfolipídeos não é recomendado em familiares de pacientes com trombose.[115]​ Consulte as diretrizes locais para obter detalhes adicionais sobre o teste de aFL.

  • Homocisteína: ocasionalmente medida se houver suspeita de que o paciente esteja em risco de sofrer tromboembolismo venoso. Sua função na hipercoagulabilidade é controversa; a hiper-homocisteinemia talvez não predisponha a tromboembolismo venoso.[37][38]​ Os resultados anormais devem ser confirmados com a repetição do exame.[117] Investigações adicionais de polimorfismos na metilenotetraidrofolato redutase não são recomendadas.

  • Nível de fator VIII: raramente medido, pois o resultado não afeta o tratamento. É o marcador laboratorial mais importante de risco trombótico nas pessoas negras.[14] Níveis >150 U/litro associados a um aumento do risco de até 10 vezes de um primeiro tromboembolismo venoso e de seis vezes de tromboembolismo venoso recorrente em indivíduos negros.[31][32][33]​ O teste do fator VIII deve ser evitado na presença de trombose aguda pelos seguintes motivos:[117]

    • O fator VIII é um reagente da fase aguda e pode estar elevado devido à inflamação generalizada (no contexto de uma trombose aguda)

    • Os níveis de fator VIII podem estar enganosamente baixos no cenário de uma grande trombose associada a consumo de fator VIII.

  • Citometria de fluxo para HPN: considerada nos pacientes com trombose em sítio incomum (por exemplo, trombose venosa esplâncnica) e pancitopenia e/ou anemia hemolítica.[115]​ Também considerada para os pacientes com AVC ou trombose arterial associada com parâmetros sanguíneos anormais.[115]​ Investigação de escolha para o diagnóstico de HPN e medição do tamanho do clone.[73] A análise multicolorida permite a detecção de pequenos clones até um nível de 0.01%.[134]

  • Painel de neoplasia mieloproliferativa (JAK2, CALR e MPL): considerado em pacientes com trombose em local incomum e com anormalidades no hemograma completo que sugiram doença mieloproliferativa.​[115][135]​ Uma mutação em JAK2 é observada em >95% dos pacientes com policitemia vera, e em até 50% dos pacientes com trombocitemia essencial e mielofibrose.[66] A trombose venosa esplâncnica pode ser característica de apresentação de doença mieloproliferativa oculta.[65][136]

  • Exame de TIH: deve ser evitado na ausência de características clínicas para sugerir um diagnóstico. A probabilidade pré-teste deve ser avaliada usando o "escore 4T".[75][76]​ Isso inclui o tempo até a queda na contagem plaquetária após o início da heparina, a alteração percentual na contagem plaquetária da linha basal até o nadir, presença/ausência de trombose e ausência de um diagnóstico alternativo para a trombocitopenia.[75] Os ensaios de ativação plaquetária apresentam uma sensibilidade de 85%, que pode ser melhorada com o uso de plaquetas lavadas em laboratórios experientes. Ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA) para imunoglobulina G (IgG) tem alta sensibilidade (80% a 100%), mas baixa especificidade. Os resultados devem ser interpretados de acordo com o ensaio usado e a probabilidade clínica pré-teste.[137]

Exames por imagem

Exames de imagem podem ser realizados para rastrear malignidade.

  • Radiografia torácica: considerada nos pacientes com tromboembolismo venoso não provocado (idiopático) para descartar ua neoplasia oculta.[138]

  • Tomografia computadorizada (TC) abdominal: aumenta significativamente a detecção de malignidade oculta.[53] É superior à ultrassonografia abdominal e marcadores tumorais na detecção de malignidade oculta. No entanto, o benefício na sobrevida com detecção precoce não foi demonstrado.[53]

  • Ultrassonografia abdominal: usada se não houver TC disponível para detectar qualquer malignidade oculta.

Exames auxiliares

Incluem para marcadores tumorais (antígeno prostático específico, antígeno carcinoembriogênico para cânceres de cólon e retal, e CA 125 para câncer epitelial de ovário). Eles podem ser usados como parte de uma estratégia ampla de rastreamento para a detecção de neoplasia oculta em pacientes com tromboembolismo venoso não provocado (idiopático). No entanto, os marcadores tumorais não são específicos e não são sensíveis aos tipos de câncer mais comumente associados ao tromboembolismo venoso.[138]

A coleta de urina de 24 horas para proteínas ou amostra de urina para a relação proteína/creatinina deve ser realizada para se descartar a síndrome nefrótica se a proteína estiver elevada na urinálise.[67]

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