Etiologia
O estado hipercoagulável pode ser hereditário ou adquirido, mas, em alguns casos, a causa subjacente não pode ser identificada. Os pacientes podem apresentar vários fatores de risco hereditários e adquiridos coexistentes; é a interação complexa entre esses fatores que determina o risco geral de tromboembolismo venoso.
As causas hereditárias incluem trombofilias associadas a níveis reduzidos de inibidores da cascata de coagulação (grupo 1) e trombofilias associadas a níveis ou função elevada dos fatores de coagulação (grupo 2).[3] As trombofilias do grupo 3 consistem naquelas com etiologia mista ou desconhecida.
As trombofilias hereditárias do grupo 1 incluem a deficiência de antitrombina (AT), a deficiência de proteína C, a deficiência de proteína S, a deficiência de plasminogênio e a disfibrinólise. Muitos pacientes com essas doenças sofrerão de trombose venosa até os 60 anos de idade.[3]
As trombofilias hereditárias do grupo 2 incluem mutações genéticas no fator de coagulação V (fator V de Leiden), na protrombina (fator II) e doença falciforme. Essas doenças estão associadas a um risco menor de trombose que as doenças do grupo 1, e a maioria das pessoas afetadas não apresentarão trombose até os 60 anos de idade. Em pacientes com suspeita de trombofilia, as doenças do grupo 2 são 5 vezes mais frequentemente encontradas que doenças do grupo 1.[3]
Causas hereditárias de trombofilia do grupo 1
Deficiência de antitrombina (AT): a AT é um inibidor importante da coagulação sanguínea, e é essencial para a eficácia da terapia com heparina. A AT inibe as proteases de coagulação, incluindo IIa, Xa, IXa e XIa. A deficiência de AT está associada a um alto risco de distúrbios trombóticos. A prevalência é de 1 em 5000 na população branca.[15] Mutações genéticas podem provocar uma deficiência quantitativa ou defeito qualitativo na AT. Relatadas em até 3% da população branca e em 6% dos indivíduos do Sudeste Asiático com tromboembolismo venoso.[10][11][16] A deficiência grave de AT pode aumentar o risco de tromboembolismo venoso em até 50 vezes.[17] A homozigosidade para um defeito na AT resulta em morte intrauterina.
Deficiência de proteína C: a proteína C faz parte do mecanismo regulatório anticoagulante. Ela é convertida em proteína C ativada (PCA) pela trombina na presença de trombomodulina. A PCA inativa os fatores de coagulação V e VIII ativados, uma reação que requer seu cofator, a proteína S.[3] A condição na qual o plasma do paciente não produz resposta anticoagulante apropriada à PCA é chamada de resistência à PCA. Ela pode ser causada pela mutação genética R506Q no fator de coagulação V (chamado de fator V de Leiden), que é resistente à clivagem pela PCA. A resistência à PCA adquirida pode ser observada na gestação, com o uso de contracepção oral, terapia de reposição hormonal e fator VIII elevado. A deficiência de proteína C tem uma prevalência de 1 em 500 entre indivíduos brancos e apresenta prevalência maior entre indivíduos do Sudeste Asiático.[11][18] Ela está presente em até 5% da população branca com tromboembolismo venoso e em até 8% dos indivíduos do Sudeste Asiático com tromboembolismo venoso.[10][16][19] A deficiência homozigótica pode resultar em um fenótipo grave com púrpura fulminante neonatal.[20]
Deficiência da proteína S: prevalência de 1 em 1000 em pessoas brancas; prevalência mais elevada em indivíduos do Sudeste Asiático.[10][12][19] A proteína S é um cofator dependente de vitamina K para a atividade anticoagulante da proteína C ativada. Ela tem 2 formas: proteína S livre (40%) e proteína S ligada à proteína de ligação C4b (60%). Somente a forma livre tem atividade de cofator. A deficiência de proteína S foi associada a um alto risco de desenvolvimento de tromboembolismo venoso, principalmente em jovens.
Deficiência de plasminogênio: pode ser uma deficiência quantitativa (hipoplasminogenemia) ou uma deficiência qualitativa (displasminogenemia); estudos sugerem que a frequência da deficiência de plasminogênio é maior que a esperada nos pacientes com trombose venosa.[3]
Disfibrinogenemia: uma doença hereditária rara associada a sangramento, mas complicada pela trombose em 21% dos pacientes.[21]
Causas hereditárias de trombofilia do grupo 2
Fator V de Leiden: mutação genética no fator de coagulação V que confere hipercoagulabilidade. Prevalência de até 6% nas pessoas brancas, mas rara em outros grupos étnicos.[5][7] Encontrado em até 20% das pessoas brancas com tromboembolismo venoso.[22][23] Aproximadamente 90% dos pacientes com resistência à PCA apresentam fator V de Leiden.[3] O risco de tromboembolismo venoso é até sete vezes maior em heterozigotos e 80 vezes maior em homozigotos.[7] Mais de 75% dos portadores nunca evoluirão para tromboembolismo venoso.[24] No entanto, entre os portadores com história familiar de tromboembolismo venoso, aproximadamente 50% evoluirão para tromboembolismo venoso antes dos 65 anos.[24]
Mutação no gene da protrombina (fator II) (G-20210-A; também conhecida como variante F2 c.*97G>A): pessoas portadoras da mutação apresentam níveis maiores de protrombina que o normal, e acredita-se que o aumento do risco de trombose seja uma função disso. A prevalência é de até 2% nas pessoas brancas, mas é rara em outros grupos étnicos.[6][25] Está presente em até 6% dos pacientes que apresentam tromboembolismo venoso e em 18% daqueles com história familiar de tromboembolismo venoso.[6] O risco de tromboembolismo venoso é de duas a três vezes maior em heterozigotos. A heterozigosidade composta com o fator V de Leiden aumenta o risco de tromboembolismo venoso em 20 vezes.[26]
Doença falciforme: seu papel na produção do estado hipercoagulável é controverso. A doença causa níveis elevados de marcadores da geração de trombina, ativação anormal do sistema fibrinolítico, expressão elevada do fator tecidual e ativação plaquetária.[27] Foi sugerido que a doença falciforme está associada a taxas elevadas de embolia pulmonar, mas as taxas de trombose venosa profunda (TVP) são equivalentes aos controles pareados por idade.[28]
Etiologia mista ou desconhecida do grupo 3
Níveis elevados de fibrinogênio: associados a um aumento de duas vezes no risco de tromboembolismo venoso.[29] A homozigosidade do gene do fibrinogênio FGG-H2 está associada a uma fraca predisposição genética ao tromboembolismo venoso.[30]
Níveis elevados do fator de coagulação VIII: níveis >150 U/litro aumentam o risco de tromboembolismo venoso em até cinco vezes, mas o risco é mais de dez vezes maior nos indivíduos negros.[14][31] A patogênese não está clara, mas pode ter um componente genético.[3] Encontrados em aproximadamente 25% dos pacientes com tromboembolismo venoso.[32] O risco de tromboembolismo venoso aumenta em 10% para cada incremento de 10 U/litro no nível do fator VIII.[31][32][33] Associados ao aumento do risco de tromboembolismo venoso recorrente.[33]
Níveis elevados dos fatores de coagulação IX ou XI: associados a um aumento de duas a três vezes no risco de tromboembolismo venoso.[34][35] Causa subjacente desconhecida. No entanto, o fator IX aumenta com a idade e o uso de pílula contraceptiva oral combinada.
Níveis elevados de inibidor de fibrinólise ativável por trombina (TAFI): associados com um risco duas vezes maior tanto de um primeiro tromboembolismo venoso quanto de recorrência.[36]
Hiper-homocisteinemia: pode ser congênita ou adquirida. Formas adquiridas encontradas em pacientes com deficiência alimentar de folato ou de vitaminas B6 ou B12. A forma congênita é decorrente de mutação, que resulta em ligação deficiente do folato e menor atividade da metilenotetraidrofolato redutase (NADPH2). Os mecanismos pelos quais a hiper-homocisteinemia predispõe à trombose não estão claros; os potenciais mecanismos incluem ativação endotelial, proliferação de células musculares lisas, alterações na produção endotelial de óxido nítrico e alterações no metabolismo endotelial dos esteróis.[3] Sua função na hipercoagulabilidade é controversa; talvez não predisponha ao tromboembolismo venoso.[37][38]
Causas adquiridas
Envelhecimento: o risco de tromboembolismo venoso aumenta com a idade, de 1 em 100,000 crianças, para 1 em 1000 adultos acima de 40 anos de idade, para 1 em 100 adultos >80 anos de idade.[39][40][41]O envelhecimento está associado a níveis elevados de fatores VII, IX e X ativados e níveis elevados de fator VIII, fibrinogênio e dímero D (marcador da fibrinólise), que estão associados a aumento do risco de trombose.[42] A prevalência elevada de comorbidades associadas ao envelhecimento pode elevar ainda mais os níveis de fatores de coagulação.
Gestação/pós-parto: aumenta em quatro vezes o risco de tromboembolismo venoso em comparação com mulheres não gestantes.[43][44][45] A gestação resulta em uma queda fisiológica da proteína S e aumento do fibrinogênio, fator VIII e fator de von Willebrand. Isso resulta em resistência à PCA. Todas as alterações persistem pelo menos 2 meses pós-parto.[46] Tromboembolismo venoso é uma das principais causas de mortalidade materna.[47][48]
Malignidade: fator de risco predisponente em 16% a 18% dos pacientes com trombofilia.[49][50] O estado protrombótico resulta da ativação do sistema de coagulação decorrente da expressão do fator tecidual, atividade fibrinolítica e liberação de citocinas pelas células malignas e da sua interação com células endoteliais e plaquetas.[51][52] A prevalência de malignidade oculta no diagnóstico de tromboembolismo venoso não provocado (idiopático) é de 6.1%, e de 10% 12 meses após o diagnóstico de tromboembolismo venoso.[53] Malignidade oculta é menos frequente em casos de tromboembolismo venoso provocado (1.6% e 2.4% no diagnóstico e 12 meses após o diagnóstico de tromboembolismo venoso, respectivamente).[53] O diagnóstico subsequente de câncer geralmente é doença metastática avançada.[54] Malignidade oculta e tromboembolismo venoso estão associados a uma alta incidência de recorrência precoce, sangramento e morte.[50]
Estado inflamatório agudo: o risco de tromboembolismo venoso é elevado em pacientes hospitalizados com infecção aguda, artrite, doença do tecido conjuntivo ou doença inflamatória intestinal.[44][55][56] Os índices são de aproximadamente 9% a 40% dos pacientes internados com afecção clínica aguda. Pacientes na comunidade com doença infecciosa apresentam risco até duas vezes maior de tromboembolismo venoso.[57] A doença inflamatória intestinal eleva o risco de tromboembolismo venoso em até três vezes.[58] O mecanismo subjacente ainda não foi esclarecido.
Anticorpos antifosfolipídeos (aLPs): associados a doenças autoimunes (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico) ou neoplasia maligna (por exemplo, linfoma).[59] A maioria dos pacientes com AFLs que desenvolvem tromboembolismo venoso apresentam fatores de risco adicional de trombose.[59] Foi observado que até 20% dos pacientes com tromboembolismo venoso apresentam níveis altos de anticorpos anticardiolipina antes do evento.[60] A síndrome antifosfolipídica é caracterizada por AFLs persistentes (anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina, anticorpos anti-beta 2-glicoproteína 1 testados pelo menos duas vezes, com intervalo de 12 semanas) e por evento trombótico objetivamente confirmado ou morbidade relacionada à gestação.[61][62][63] A síndrome antifosfolipídica confirmada está associada a alto risco de tromboembolismo venoso recorrente após a supressão da anticoagulação.
Doenças mieloproliferativas: incluem policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose primária ou idiopática e leucemia mielogênica crônica. Entre 12% e 39% dos casos apresentam trombose.[64] São observados altos índices de trombose venosa abdominal.[65] Mutação no gene JAK2 V617F é observada em >95% dos pacientes com policitemia vera, e em até 50% dos pacientes com trombocitemia essencial e mielofibrose.[66] A mutação JAK2V617F pode ser responsável pelo fenótipo protrombótico.[65]
Síndrome nefrótica: alta incidência de estado hipercoagulável nos primeiros 6 meses após o diagnóstico.[67] Alta prevalência de trombose venosa renal.[68] A patogênese não está clara, mas provavelmente decorre de uma combinação de níveis alterados de proteínas de coagulação e fibrinolíticas, ativação plaquetária, hiperviscosidade, hiperlipidemia, hipoalbuminemia e terapia com corticosteroides ou diuréticos.[68]
Doença de Behçet: uma doença multissistêmica rara caracterizada por ulceração oral e genital recorrente com envolvimento ocular. O tromboembolismo venoso é uma complicação comum, afetando de 6% a 39% dos pacientes.[69][70] A patogênese é pouco compreendida. Foram observados marcadores elevados de geração de trombina e fibrinólise em todos os pacientes.[70]
Coagulação intravascular disseminada: complicação de uma doença subjacente, como sepse, malignidade, trauma ou doença hepática. Patogênese complexa que resulta em geração elevada de trombina decorrente da expressão elevada do fator tecidual, funcionamento prejudicado dos anticoagulantes naturais e fibrinólise acelerada.[71] Isso pode ser complicado por sangramento ou trombose.
Hemoglobinúria paroxística noturna: o estado hipercoagulável ocorre em 50% dos pacientes com doença grave e causa morte em um terço deles.[72] A patogênese não é bem compreendida, mas acredita-se que esteja relacionada à hemólise e, possivelmente, à ativação direta das plaquetas pelo complemento.[73]
Trombocitopenia induzida por heparina: causada pela formação de anticorpos contra o complexo formado entre a heparina e o fator plaquetário 4 (FP4). A ligação de anticorpos ao complexo heparina/FP4 resulta em ativação plaquetária, formação de micropartículas, consumo de plaquetas, trombocitopenia e um aumento subsequente da geração de trombina.[74] Deve-se suspeitar em pacientes que desenvolvem trombocitopenia ou nova trombose logo após o início da terapia com heparina.[75][76] O risco é menor em pacientes obstétricas/com afecções não cirúrgicas tratadas com heparina de baixo peso molecular (<0.1%) e é mais alto em pacientes cardíacos pós-operatórios e submetidos à cirurgia ortopédica tratados com heparina não fracionada (1% a 5%).[75][77]
Terapia com pílula contraceptiva oral contendo estrogênio/terapia de reposição hormonal (TRH)/modulador seletivo dos receptores estrogênicos: essas terapias hormonais aumentam o risco de tromboembolismo venoso.[78][79] [
]
O risco absoluto de tromboembolismo venoso após uso de pílula contraceptiva oral em mulheres jovens sem história pessoal/familiar de trombose venosa permanece baixo. As pílulas contraceptivas orais combinadas e a TRH podem levar a redução nos níveis de proteína S, níveis aumentados de fatores de coagulação VII e VIII, aumento da fibrinólise e resistência à PCA.[80][81][82][83][84] Preparações de TRH transdérmicas estão associadas a um risco menor que as formulações por via oral.[85][86][87][88] A incidência de tromboembolismo venoso é maior nos 12 primeiros meses após o início de uma pílula contraceptiva oral ou TRH.[78][83] O uso de tamoxifeno está associado a aumento do risco de tromboembolismo venoso.[89] Entre as mulheres que tomam tamoxifeno adjuvante para câncer de mama em estádio inicial, a prevalência da mutação do fator V de Leiden pode ser aproximadamente cinco vezes maior naquelas que apresentam um evento tromboembólico que naquelas que não apresentam esse tipo de evento.[90]Quimioterapia: a taxa global de tromboembolismo venoso para pacientes que fazem quimioterapia para câncer é de 6%. Esquemas que incorporam talidomida ou lenalidomida, em associação com dexametasona em alta dose, estão associados a uma maior incidência de tromboembolismo venoso (8% a 75% em pacientes com mieloma recém-diagnosticado, em comparação a 3% quando a talidomida ou a lenalidomida são usadas como monoterapia).[91] A terapia com asparaginase resulta em um aumento de quase cinco vezes na taxa de tromboembolismo venoso em pacientes com leucemia linfoblástica aguda.[92]
Cirurgia: o risco de tromboembolismo venoso varia com o tipo de cirurgia e outros fatores de risco subjacentes. Em pacientes que não recebem profilaxia, estima-se que o risco basal de tromboembolismo venoso sintomático após uma cirurgia ortopédica de grande porte seja de 4.3%.[93] Possivelmente devido ao estado protrombótico pós-operatório. O trauma cirúrgico pode resultar em exposição do fator tecidual e subsequente ativação da coagulação.[94]
Obesidade: a patogênese é multifatorial e inclui fatores de coagulação elevados e fibrinólise prejudicada. Fator tecidual, fatores VII e VIII, e inibidor do ativador de plasminogênio 1 são todos elevados na obesidade, e podem contribuir para o estado protrombótico.[95][96] Adipocitocinas também podem estar envolvidas.[97] A obesidade está associada a aumento do risco tanto para um primeiro tromboembolismo venoso quanto para recorrência, com risco maior conferido pelo aumento do índice de massa corporal.[27][98][99]
Tabagismo: um fator de risco fraco para tromboembolismo venoso, que desaparece com o abandono do hábito de fumar.[100][101] A hipercoagulabilidade pode ser decorrente da ativação da coagulação e dos níveis elevados de fibrinogênio e fatores VII, IX e X em fumantes em comparação a não fumantes.[102]
Infecção por HIV: a incidência de tromboembolismo venoso é maior em pacientes com infecção por HIV que em controles pareados por idade e sexo.[103] O mecanismo que leva ao estado protrombótico não é claro.
Voos longos (>4 horas): o risco de tromboembolismo venoso em uma coorte de pessoas saudáveis em um voo ≥4 horas é de 1 em 6000.[104] A ativação da coagulação e fibrinólise com marcadores aumentados da geração de trombina foram observados em um subgrupo de voluntários saudáveis após um voo de 8 horas. Esses achados sugerem que a hipercoagulabilidade adquirida em voo (e não em imobilização) contribui para o risco de tromboembolismo venoso.[104][105] O risco de tromboembolismo venoso aumenta com a presença de fatores de risco adicionais.[104][106][107]
Fisiopatologia
A fisiopatologia do estado hipercoagulável não é totalmente compreendida. Está claro que o efeito cumulativo dos vários fatores de risco é importante em sua manifestação como tromboembolismo venoso, e tais fatores podem ser hereditários e/ou adquiridos.
Um desequilíbrio nos sistemas anticoagulante e pró-coagulante naturais e fibrinólise prejudicada causam hipercoagulabilidade. Os mecanismos subjacentes dependerão dos fatores predisponentes. Vários fatores de risco podem agir sinergicamente, reduzindo o limiar para trombose. O fator desencadeante de um evento trombótico clínico distinto geralmente é o desenvolvimento de um dos estados hipercoaguláveis secundários adquiridos, sobrepostos em um estado hereditário de hipercoagulabilidade.
Classificação
Tipos de trombofilia hereditária[3]
Grupo 1: níveis reduzidos de inibidores da cascata de coagulação
Deficiência de antitrombina III
Deficiência de proteína C
Deficiência de proteína S
Deficiência de plasminogênio
Disfibrinólise
Grupo 2: níveis ou função elevados dos fatores de coagulação
Fator V de Leiden
Mutação no gene da protrombina
Doença falciforme
Grupo 3: etiologia mista ou desconhecida
Níveis elevados de fibrinogênio
Níveis elevados de fatores VIII, IX e XI
Hiper-homocisteinemia
Causas de trombofilia adquirida
Hemoglobinúria paroxística noturna
Síndrome nefrótica
Neoplasia maligna
Doenças mieloproliferativas
Coagulação intravascular disseminada
Gestação/pós-parto
Estado inflamatório agudo
Doença de Behçet
Anticorpos antifosfolipídeos (por exemplo, anticoagulantes lúpicos, anticorpos anticardiolipina, anticorpos anti-beta-2 glicoproteína 1)
Quimioterapia
Cirurgia
Trombocitopenia induzida por heparina
Pílula contraceptiva oral, terapia com estrogênio (por exemplo, terapia de reposição hormonal, terapia com modulador seletivo de receptor estrogênico)
Tabagismo
Obesidade
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Voos longos (>4 horas)
O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal