Abordagem
O tratamento da aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) é direcionado ao componente inflamatório causado pela reação de hipersensibilidade ao Aspergillus fumigatus, bem como à mitigação antigênica pela redução da carga fúngica nas vias aéreas. O diagnóstico e o tratamento em tempo hábil podem prevenir a evolução para a ABPA em estágio terminal.[22] Asma ou fibrose cística (FC) subjacentes devem ser tratadas de forma agressiva. Medidas de controle ambiental devem ser revistas para garantir que os esporos fúngicos sejam evitados ao máximo. A terapia específica é baseada no estágio da doença e tem como objetivo prevenir a perda progressiva da função pulmonar e melhorar os sintomas.
Estágio 1: agudo
Os pacientes com doença em estágio 1 são sintomáticos com febre, tosse, aumento da expectoração, hemoptise ou dor torácica. As investigações mostram infiltrados limitados ao lobo superior ou central e imunoglobulina E (IgE) sérica acentuadamente elevada.[44]
A base do tratamento da ABPA são corticosteroides sistêmicos para suprimir a resposta inflamatória ao A fumigatus. As evidências que dão suporte a esta terapia provêm principalmente de séries de casos longitudinais.[7][45][46] A Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomenda que o tratamento de primeira linha da ABPA aguda inclua uma combinação de corticosteroide e terapia antifúngica.[26]
Corticosteroides
Em uma série de casos, todos os pacientes responderam aos corticosteroides com um declínio significativo na IgE e resolução dos infiltrados na imagem torácica.[45] A dose ideal para corticosteroides sistêmicos não é conhecida, pois não houve ensaios prospectivos ou randomizados para orientar os esquemas posológicos.
A medição da IgE sérica total deve ser repetida após as 6-8 semanas iniciais de corticoterapia e, em seguida, a cada 8-12 semanas durante 1 ano.[47] Qualquer aumento da IgE sérica >100% da linha basal sugere uma exacerbação. Se o nível de IgE sérica total não cair >35% em 2 meses de terapia, o paciente pode não estar tomando os corticosteroides conforme instruído, ou deve-se considerar outro diagnóstico, como infecção.[48] A radiografia torácica ou tomografia computadorizada (TC) do tórax deve ser repetida após 4-8 semanas de terapia a fim de documentar a eliminação dos infiltrados.[47]
Terapia antifúngica
Antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazol, voriconazol, posaconazol) são eficazes contra o A fumigatus.
O itraconazol é utilizado mais comumente no tratamento da ABPA devido ao seu melhor perfil de efeitos adversos, tolerabilidade e por ser o mais bem estudado. Um ECRC relatou que a prednisolona aumentou significativamente a taxa de resposta composta, em comparação com o itraconazol, em pacientes com ABPA (100% vs 88%; P = 0.007).[49] Resultados semelhantes foram encontrados para ambos os tratamentos para declínio percentual de IgE em 6 semanas e 3 meses, número de pacientes com exacerbações em 1 e 2 anos, tempo até a exacerbação e melhora da função pulmonar em 6 semanas.[49] No entanto, os efeitos adversos foram significativamente maiores nos pacientes tratados com prednisolona.
As evidências sugerem que o voriconazol ou o posaconazol são terapias de segunda linha razoáveis para a ABPA. Uma revisão retrospectiva de pacientes adultos asmáticos que foram refratários ou desenvolveram efeitos adversos ao tratamento com itraconazol com ABPA. Tanto o voriconazol quanto o posaconazol demonstraram resultados semelhantes para resposta clínica aos 3, 6 e 12 meses e redução na IgE total aos 9 e 12 meses.[50] O tratamento com voriconazol e posaconazol também pode melhorar o controle da asma e reduzir a gravidade.[50]
Recomenda-se o monitoramento terapêutico de medicamentos com voriconazol em combinação com corticosteroides. Foi observada supressão adrenal acentuada com o uso concomitante de corticosteroides sistêmicos e antifúngicos azólicos; ambos os agentes podem causar supressão adrenal por si só devido ao metabolismo através do CYP450.[51][52] Além disso, os azóis podem aumentar a concentração sérica dos moduladores do regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), o que é importante para o monitoramento de medicamentos em pacientes com FC.
Se os antifúngicos azólicos não estiverem disponíveis ou forem contraindicados, a anfotericina B desoxicolato e seus derivados lipídicos podem ser considerados para terapia inicial.[26] Uma revisão sistemática concluiu que a anfotericina B não melhora o estado livre de exacerbações em 1 ano. Embora algumas evidências sugiram que o tratamento com anfotericina B atrasou o tempo até a primeira exacerbação em comparação com o braço controle, este resultado não foi estatisticamente significativo.[53]
Estágio 2: remissão
Esta fase envolve pacientes que foram tratados com sucesso com prednisolona oral para ABPA aguda (com ou sem tratamento antifúngico) ou uma exacerbação. Os pacientes são assintomáticos ou têm asma estável >6 meses após interromper os corticosteroides; não são observados infiltrados nas imagens do tórax; e a IgE sérica pode estar elevada ou normal.[44]
Nesta fase, o tratamento é direcionado à asma ou à FC subjacentes. Em pacientes com asma, a terapia pode incluir corticosteroides inalatórios e/ou beta-agonistas de ação prolongada. Em pacientes com FC, a terapia pode incluir corticosteroides inalatórios e/ou beta-agonistas de ação prolongada, juntamente com agentes que promovem a eliminação do muco, antibióticos, anti-inflamatórios não esteroidais e oxigênio suplementar. Embora os corticosteroides inalatórios sejam a base do tratamento para a inflamação das vias aéreas na asma, existe conflito na literatura sobre o impacto de longo prazo nas exacerbações da ABPA, a prevenção das recidivas e a manutenção da função pulmonar.[54][55] O tratamento de longo prazo com corticosteroides sistêmicos não é recomendado, pois ele não previne novos infiltrados.[5]
Consulte Asma em adultos (Abordagem de manejo),Fibrose cística (Abordagem de manejo)
Estágio 3: exacerbação
Pode ser diagnosticada por aumento da IgE sérica total >100% da linha basal no monitoramento de rotina, ou por sintomas clínicos de tosse, dispneia, aumento da expectoração e febre.[48] O tratamento é o mesmo que o do estágio agudo 1 da ABPA.
Na prática, as exacerbações podem ser assintomáticas e apenas observadas devido ao aumento da IgE ou a novos infiltrados nas imagens do tórax. O tratamento das exacerbações é semelhante ao tratamento da fase aguda da ABPA, geralmente com corticosteroides sistêmicos em combinação com tratamento antifúngico (ver estágio 1: agudo).
Estágio 4: asma dependente de corticosteroides
Esse estágio é diagnosticado quando o paciente não puder deixar de tomar a prednisolona sem exacerbação dos sintomas de asma ou persistência de níveis elevados de IgE sérica total. Nessas circunstâncias, tratamentos alternativos, como terapia antifúngica (ver estágio 1) ou produtos biológicos, podem ser indicados para ajudar os pacientes a abandonarem os corticosteroides.
Na prática, o uso off-label de agentes biológicos como terapia poupadora de corticosteroides pode ser usado para pacientes com asma dependente de corticosteroides que não conseguem reduzir gradualmente os corticosteroides orais, apesar de um ciclo de terapia antifúngica. As evidências de uma revisão retrospectiva de prontuários sugerem que omalizumabe, mepolizumabe, dupilumabe ou benralizumabe podem reduzir a dose ou eliminar a necessidade de tratamento com corticosteroides.[56]
Os produtos biológicos também podem ser usados em preferência à terapia antifúngica como terapia poupadora de corticosteroides para pacientes nos quais o tratamento antifúngico é contraindicado, como aqueles com doença hepática ou aqueles que recebem outros tratamentos que interagem com inibidores do CYP450.[57][58]
Omalizumabe
Um anticorpo monoclonal direcionado contra a IgE que evita a ligação da IgE aos receptores nas células efetoras. É usado em pacientes com asma alérgica que apresentam exacerbações de asma mesmo com a terapia padrão máxima. Os relatos de caso de seu uso na ABPA em pacientes com fibrose cística dependente de corticosteroides mostraram que é uma terapia poupadora de corticosteroides com melhoras clínicas associadas.[59][60][61] Ensaios de omalizumabe em pacientes com asma e ABPA demonstraram reduções nas exacerbações de asma e necessidades de corticosteroide oral, mas, em um estudo, ele não melhorou a espirometria.[62][63] No entanto, faltam evidências da eficácia e segurança da terapia anti-IgE para pessoas com FC e APBA.[64]
Mepolizumabe
A adição de mepolizumabe, um anticorpo monoclonal antagonista da interleucina (IL)-5, em doses convencionais para pacientes com asma grave complicada por ABPA levou a uma diminuição significativa na contagem periférica de eosinófilos, um aumento no VEF1, melhora nos escores de controle da asma e um redução significativa das exacerbações e da dose de corticosteroide oral.[65] Em outro pequeno estudo com nove pacientes com ABPA, alguns dos quais falharam no tratamento com terapia antifúngica ou omalizumabe, todos os pacientes tratados com um antagonista de IL-5 tiveram as exacerbações reduzidas em comparação com o ano anterior, melhoraram a qualidade de vida relacionada à asma e reduziram a dose de corticosteroide oral.[66] Reduções nos níveis de IgE e de obstrução por rolha de muco também foram observadas com o uso de mepolizumabe para tratamento de ABPA.[67]
Dupilumab
As evidências de um estudo de caso demonstram que o dupilumabe, um anticorpo monoclonal antagonista da IL-4, tratou com sucesso pacientes com ABPA, muitas vezes aqueles que falharam nas terapias convencionais ou outros produtos biológicos.[68] Um ensaio clínico randomizado multicêntrico que testou a eficácia do dupilumabe na ABPA foi concluído e os resultados estão atualmente sendo analisados.[69]
Benralizumabe
Evidências de séries de casos sugerem que o benralizumabe, um anticorpo monoclonal antagonista da IL-5, trata com sucesso a ABPA e pode ser mais eficaz que o mepolizumabe (outro antagonista da IL-5) na eliminação de rolhas de muco brônquicas.[70][71]
Estágio 5: fibrose de estágio terminal
Ocorre quando o paciente não consegue deixar de tomar os corticosteroides orais e há alterações pulmonares obstrutivas e restritivas. Clinicamente, os pacientes são dispneicos e parecem cianóticos, com lesões fibróticas, bolhosas ou cavitárias nas imagens do tórax. A IgE sérica pode estar normal. Na prática, é improvável que a fibrose em estágio terminal responda a qualquer imunomodulação. Os pacientes podem se beneficiar de reabilitação pulmonar e suplementação de oxigênio conforme necessário. O encaminhamento para um centro de transplante pulmonar deve ser considerado.
Controle ambiental
Os pacientes devem ser aconselhados a evitar áreas de possível exposição ao A fumigatus. Embora se encontre distribuído no ambiente, o A fumigatus pode ser observado em quantidades particularmente elevadas em matéria orgânica morta e em decomposição, como pilhas de compostagem. A casa do paciente deve ser avaliada em relação a danos causados pela água e pela umidade, pois isso pode estimular o crescimento de fungos de todos os tipos, incluindo o Aspergillus.[47][72] Na prática, os pacientes podem ser aconselhados a manter a umidade em ambientes internos abaixo de 50%, pois o bolor cresce em ambientes úmidos. Se houver bolor na casa, uma solução profissional deve ser considerada.
Comorbidades clínicas
O diagnóstico e o manejo da rinite alérgica, da sinusite e da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) associadas pode ser benéficos na melhora do controle da asma. A avaliação da DRGE deve ser considerada em pacientes com baixo controle da asma, sobretudo com sintomas noturnos. O tratamento inclui evitar refeições pesadas (sobretudo com alto teor de gordura), cafeína e álcool; evitar comer e beber 3 horas antes de dormir; elevar a cabeceira da cama; e tomar antiácidos. No entanto, deve-se observar que um ensaio clínico randomizado e controlado descobriu que um tratamento com esomeprazol (um inibidor da bomba de prótons) não melhorou o controle da asma em pacientes com baixo controle da asma com sintomas mínimos, ou sem sintomas, de refluxo gastroesofágico.[73] Consulte Doença do refluxo gastroesofágico (Abordagem de manejo).
Os sintomas ou o diagnóstico de rinite ou sinusite devem ser avaliados em pacientes com asma, pois a inter-relação das vias aéreas superior e inferior sugere que a terapia para as vias aéreas superiores melhora o controle da asma. O tratamento da rinite alérgica inclui corticosteroides intranasais, terapia com anti-histamínico e possível imunoterapia. O tratamento da sinusite inclui corticosteroides intranasais e antibióticos. As evidências são inconclusivas em relação ao efeito da cirurgia sinusal na asma em pacientes com rinossinusite crônica.[74]
Consulte Rinite alérgica (Abordagem de manejo) e Rinossinusite crônica sem pólipos nasais.
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