Deficiência de folato
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Algoritmo de tratamento
Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal
com risco de deficiência de folato em decorrência de gravidez ou lactação
ácido fólico oral + suplementação com polivitamínicos
Há evidências conclusivas de que o uso de suplementação com ácido fólico pré-concepção e durante a gravidez reduz a incidência de defeitos do tubo neural (DTNs) fetais.[15]MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet. 1991 Jul 20;338(8760):131-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1677062?tool=bestpractice.com [31]Ramakrishnan U, Grant F, Goldenberg T, et al. Effect of women's nutrition before and during early pregnancy on maternal and infant outcomes: a systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 2012 Jul;26(suppl 1):285-301. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22742616?tool=bestpractice.com [43]Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med. 1992 Dec 24;327(26):1832-5. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199212243272602 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1307234?tool=bestpractice.com
Estudos de base populacional sugerem que fetos/bebês do sexo feminino podem obter maiores benefícios (taxa de diminuição de DTNs) da suplementação de ácido fólico materno do que os do sexo masculino.[72]Shaw GM, Yang W, Finnell RH. Male-to-female ratios among NTDs and women's periconceptional intake of folic acid. Birth Defects Res. 2020 Oct;112(16):1187-93. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32415919?tool=bestpractice.com [73]Liu J, Xie J, Li Z, et al. Sex differences in the prevalence of neural tube defects and preventive effects of folic acid (FA) supplementation among five counties in northern China: results from a population-based birth defect surveillance programme. BMJ Open. 2018 Nov 8;8(11):e022565. https://bmjopen.bmj.com/content/8/11/e022565 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30413501?tool=bestpractice.com A suplementação contínua de ácido fólico além do primeiro trimestre até o final da gravidez pode conferir benefícios ao neurodesenvolvimento.[74]McNulty H, Rollins M, Cassidy T, et al. Effect of continued folic acid supplementation beyond the first trimester of pregnancy on cognitive performance in the child: a follow-up study from a randomized controlled trial (FASSTT Offspring Trial). BMC Med. 2019 Oct 31;17(1):196. https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-019-1432-4 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31672132?tool=bestpractice.com São necessários estudos clínicos randomizados adicionais.
As diretrizes recomendam a suplementação de ácido fólico pré-concepção em doses de 400-800 microgramas/dia para a prevenção de DTNs fetais em mulheres que planejem conceber ou sejam capazes de engravidar.[32]Wilson RD, Audibert F, Brock JA, et al; Genetics Committee. Pre-conception folic acid and multivitamin supplementation for the primary and secondary prevention of neural tube defects and other folic acid-sensitive congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can. 2015 Jun;37(6):534-52. https://www.jogc.com/article/S1701-2163(15)30230-9/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26334606?tool=bestpractice.com [33]US Preventive Services Task Force, Barry MJ, Nicholson WK, et al. Folic acid supplementation to prevent neural tube defects: US Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. JAMA. 2023 Aug 1;330(5):454-9. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2807739 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37526713?tool=bestpractice.com [34]Public Health England. Folic acid: updated SACN recommendations. Jul 2017 [internet publication]. https://www.gov.uk/government/publications/folic-acid-updated-sacn-recommendations Doses mais altas (até 4 mg/dia) são recomendadas para determinados grupos de risco. O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido recomenda 5 mg/dia em certos grupos de risco.[35]National Institute for Health and Care Excellence. Diabetes in pregnancy: management from preconception to the postnatal period. Dec 2020 [internet publication]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng3 [36]National Institute for Health and Care Excellence. Epilepsies: diagnosis and management. May 2021 [internet publication]. https://www.nice.org.uk/guidance/cg137 As diretrizes canadenses usam a seguinte estratificação para mulheres suscetíveis a defeito do tubo neural (DTN) fetal ou outra anomalia congênita sensível ao ácido fólico:[32]Wilson RD, Audibert F, Brock JA, et al; Genetics Committee. Pre-conception folic acid and multivitamin supplementation for the primary and secondary prevention of neural tube defects and other folic acid-sensitive congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can. 2015 Jun;37(6):534-52. https://www.jogc.com/article/S1701-2163(15)30230-9/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26334606?tool=bestpractice.com
Baixo risco: sem história pessoal ou familiar de defeito do tubo neural fetal ou anomalias congênitas relacionadas ao folato.
Risco médio: história familiar de defeito do tubo neural fetal; história pessoal da paciente ou do parceiro do sexo masculino de anomalia congênita relacionada ao folato; ou história pessoal de diabetes, medicação teratogênica ou má absorção da paciente.
Alto risco: história pessoal de defeito do tubo neural fetal da paciente ou do seu parceiro do sexo masculino; ou filho anterior com defeito do tubo neural.
Nos Estados Unidos, a ingestão diária recomendada de folato durante a gestação e a lactação varia de 400-800 microgramas/dia dependendo de fatores como dieta, inclusão de alimentos fortificados com ácido fólico, status socioeconômico e história médica individual. US Department of Agriculture and US Department of Health and Human Services: dietary guidelines for Americans, 2020-2025 Opens in new window NIH: dietary supplement fact sheet - folate Opens in new window
A Organização Mundial da Saúde recomenda um nível de folato eritrocitário >906 nmol/L (400 nanogramas/mL) em mulheres em idade reprodutiva.[44]Cordero AM, Crider KS, Rogers LM, et al. Optimal serum and red blood cell folate concentrations in women of reproductive age for prevention of neural tube defects: World Health Organization guidelines. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015 Apr 24;64(15):421-3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25905896?tool=bestpractice.com
Dados de ensaios clínicos randomizados sugerem que o nível de folato plasmático em 25.5 nanomoles/L (11 nanogramas/mL) corresponde ao nível de folato eritrocitário recomendado (≥906 nanomoles/L [≥400 nanogramas/mL]) na maioria das situações.[45]Chen MY, Rose CE, Qi YP, et al. Defining the plasma folate concentration associated with the red blood cell folate concentration threshold for optimal neural tube defects prevention: a population-based, randomized trial of folic acid supplementation. Am J Clin Nutr. 2019 May 1;109(5):1452-61. https://academic.oup.com/ajcn/article/109/5/1452/5475739 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31005964?tool=bestpractice.com
Para proteção máxima contra defeitos do tubo neural fetal, o nível de folato na contagem eritrocitária calculada ideal é de 1000-1300 nmol/L (442-574 nanogramas/mL) ao final das primeiras 4 semanas de gestação, quando o fechamento do tubo neural é atingido.[46]Crider KS, Devine O, Hao L, et al. Population red blood cell folate concentrations for prevention of neural tube defects: Bayesian model. BMJ. 2014;349:g4554. https://www.bmj.com/content/349/bmj.g4554 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25073783?tool=bestpractice.com
A US Preventive Services Task Force recomenda que o período crítico para iniciar a suplementação seja de pelo menos 1 mês antes da concepção.[33]US Preventive Services Task Force, Barry MJ, Nicholson WK, et al. Folic acid supplementation to prevent neural tube defects: US Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. JAMA. 2023 Aug 1;330(5):454-9. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2807739 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37526713?tool=bestpractice.com Mulheres em idade reprodutiva (sem fortificação de folato), randomizadas para suplementação de folato a 800 microgramas/dia, tiveram maior probabilidade de alcançar as concentrações desejadas de folato eritrocitário (≥906 nanomoles/L [≥400 nanogramas/mL]) após 4 semanas comparadas a mulheres que receberam 400 microgramas/dia.[47]Obeid R, Schön C, Wilhelm M, et al. The effectiveness of daily supplementation with 400 or 800 µg/day folate in reaching protective red blood folate concentrations in non-pregnant women: a randomized trial. Eur J Nutr. 2018 Aug;57(5):1771-80 https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00394-017-1461-8 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28447203?tool=bestpractice.com Foram relatados resultados similares em um período de 8 semanas.
As evidências sugerem que a suplementação de ácido fólico durante a gravidez reduz a anemia megaloblástica nas mães. Embora não haja evidências conclusivas de que a suplementação evite nascimento pré-termo, natimorto, mortalidade neonatal ou aborto espontâneo, os dados do estudo Screening for Pregnancy Endpoints (SCOPE) indicam que a suplementação de ácido fólico durante a gravidez está associada a um menor risco de bebês pequenos para a idade gestacional, sem aumentar o risco de bebês grandes para a idade gestacional.[48]Lassi ZS, Salam RA, Haider BA, et al. Folic acid supplementation during pregnancy for maternal health and pregnancy outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;(3):CD006896.
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD006896.pub2/full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23543547?tool=bestpractice.com
[49]Balogun OO, da Silva Lopes K, Ota E, et al. Vitamin supplementation for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 6;(5):CD004073.
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004073.pub4/full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27150280?tool=bestpractice.com
[50]Bulloch RE, Wall CR, Thompson JMD, et al. Folic acid supplementation is associated with size at birth in the Screening for Pregnancy Endpoints (SCOPE) international prospective cohort study. Early Hum Dev. 2020 Aug;147:105058.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32531744?tool=bestpractice.com
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Can prenatal vitamin supplementation help to prevent fetal loss?/cca.html?targetUrl=https://cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.1363/fullMostre-me a resposta
Em países de baixa e média renda, a suplementação materna de múltiplos micronutrientes com ferro e ácido fólico reduz o número de crianças nascidas com baixo peso ao nascer.[51]Keats EC, Haider BA, Tam E, et al. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Mar 14;(3):CD004905. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004905.pub6/full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30873598?tool=bestpractice.com
Opções primárias
ácido fólico: baixo risco: 0.4 a 0.8 mg por via oral uma vez ao dia iniciando-se 1-3 meses antes da gravidez e continuando até 6 semanas pós-parto ou até o final da lactação; risco médio: 1 mg por via oral uma vez ao dia iniciando-se 1-3 meses antes da gestação e continuando ao longo das 12 primeiras semanas de gestação, seguido por 0.4 a 1 mg uma vez ao dia da semana 13 de gestação e continuando até 6 semanas pós-parto ou até o final da lactação; alto risco: 4-5 mg por via oral uma vez ao dia iniciando-se 1-3 meses antes da gestação e continuando ao longo das 12 primeiras semanas de gestação, seguidos por 0.4 a 1 mg uma vez ao dia desde a semana 13 de gestação e continuando até 6 semanas pós-parto ou até o final da lactação
com risco de deficiência de folato por causa de distúrbios de má absorção, distúrbio hemolítico crônico ou diálise crônica
suplementação de ácido fólico por via oral + tratamento de doença subjacente
A correção de uma causa subjacente e/ou a suplementação com ácido fólico pode prevenir a deficiência de folato em pacientes com distúrbio de má absorção, como espru tropical e doença celíaca (espru não tropical).
O aumento da perda de folato ocorre em pacientes com distúrbio hemolítico crônico (em virtude do aumento da renovação celular) e naqueles submetidos a diálise crônica (por causa da perda de ácido fólico no fluido de diálise). A suplementação diária com ácido fólico pode ser necessária nesses pacientes para prevenir a deficiência de folato.
Opções primárias
ácido fólico: 1 mg por via oral uma vez ao dia
com risco de deficiência de folato devido ao medicamento
ácido folínico
O ácido folínico é uma forma reduzida de ácido fólico, que pode ser convertido em tetraidrofolato biologicamente ativo sem a enzima diidrofolato redutase. O ácido folínico pode ser usado para prevenir a deficiência de folato em pacientes que tomam medicamentos que afetam a atividade da diidrofolato redutase, como metotrexato, pirimetamina e trimetoprima.[52]Scaglione F, Panzavolta G. Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing. Xenobiotica. 2014 May;44(5):480-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24494987?tool=bestpractice.com A suplementação de ácido folínico pode reduzir o risco de hepatotoxicidade e efeitos colaterais gastrointestinais em pacientes com artrite reumatoide.[53]Liu L, Liu S, Wang C, et al. Folate supplementation for methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review. J Clin Rheumatol. 2019 Aug;25(5):197-202. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29975207?tool=bestpractice.com Em alguns casos, nos quais um medicamento apresentou redução da eficácia quando administrado com ácido folínico, pode ser necessária uma mudança para outro medicamento.
Opções primárias
ácido folínico: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
adquirida: macrocitose sem anemia
reposição de ácido fólico por via oral
É importante descartar a deficiência de vitamina B12 (cobalamina), pois iniciar a terapia com o ácido fólico pode mascarar as manifestações neurológicas de uma deficiência de vitamina B12 subjacente.
A terapia com ácido fólico por via oral deve ser instituída para os pacientes assintomáticos com deficiência de folato documentada, com ou sem macrocitose.
O ácido fólico por via oral deve ser instituído assim que a deficiência for diagnosticada. Em estados de má absorção, o ácido fólico é absorvido melhor que o folato natural (nos alimentos); por isso, a terapia oral geralmente é adequada.
Os achados hematológicos se corrigem depois de aproximadamente 8 semanas.
Opções primárias
ácido fólico: crianças: 1 mg por via oral uma vez ao dia; adultos: 1-5 mg por via oral uma vez ao dia por 4 meses (ou até termo em gestação), máximo de 15 mg/dia
tratamento dos transtornos subjacentes
Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado
É essencial realizar a avaliação e o tratamento dos distúrbios subjacentes para evitar e tratar os estados contínuos de deficiência.
As perdas constantes de folato podem requerer uma reposição contínua (por exemplo, a anemia hemolítica crônica e a dermatite esfoliativa precisam de suplementação diária com ácido fólico). Faltam ensaios clínicos randomizados de suplementação de ácido fólico no estado hemolítico comum e na doença falciforme.[62]Dixit R, Nettem S, Madan SS, et al. Folate supplementation in people with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar 16;(3):CD011130. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD011130.pub3/full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29546732?tool=bestpractice.com Os pacientes que tomam suplementação contínua de ácido fólico devem ter os níveis de vitamina B12 monitorados periodicamente para evitar um diagnóstico errado de deficiência de vitamina B12.
Os estados de má absorção exigem correção do distúrbio subjacente e suplementação vitamínica.
A deficiência de folato em decorrência de medicamentos pode requerer uma modificação na terapia medicamentosa.
Determinados grupos (idosos e grupos de menor condição socioeconômica) precisam modificar seus hábitos alimentares com a inclusão de legumes, vegetais com folhas verde-escuras e frutas.[63]Cordero JF, Do A, Berry RJ. Review of interventions for the prevention and control of folate and vitamin B12 deficiencies. Food Nutr Bull. 2008 Jun;29(2 suppl):S188-95. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18709892?tool=bestpractice.com Além disso, o folato pode ser suplementado por meio de polivitamínicos ou de programas nacionais de fortificação alimentar que enriquecem com ácido fólico determinados alimentos como os cereais.
adquirida: anemia macrocítica e pancitopenia
reposição de ácido fólico por via oral
É importante descartar a deficiência de vitamina B12 (cobalamina), pois iniciar a terapia com o ácido fólico pode mascarar as manifestações neurológicas de uma deficiência de vitamina B12 subjacente.
Nos estados de anemia megaloblástica grave, em que é essencial iniciar a terapia imediatamente, deve-se administrar concomitantemente ácido fólico e vitamina B12. Testes para deficiência de vitamina B12 devem ser solicitados, em associação com aqueles para deficiência de folato. Os resultados dos testes determinam a terapia subsequente.
Opções primárias
ácido fólico: crianças: 1 mg por via oral uma vez ao dia; adultos: 1-5 mg por via oral uma vez ao dia
ou
ácido fólico: crianças: 1 mg por via oral uma vez ao dia; adultos: 1-5 mg por via oral uma vez ao dia
e
cianocobalamina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
tratamento dos transtornos subjacentes
Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado
É essencial realizar a avaliação e o tratamento dos distúrbios subjacentes para evitar e tratar os estados continuados de deficiência.
As perdas constantes de folato podem requerer reposição contínua (por exemplo, a anemia hemolítica crônica e a dermatite esfoliativa exigem suplementação diária e contínua de ácido fólico). Faltam ensaios clínicos randomizados de suplementação de ácido fólico no estado hemolítico comum e na doença falciforme.[62]Dixit R, Nettem S, Madan SS, et al. Folate supplementation in people with sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar 16;(3):CD011130. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD011130.pub3/full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29546732?tool=bestpractice.com Os pacientes que tomam suplementação contínua de ácido fólico devem ter os níveis de vitamina B12 monitorados periodicamente para evitar um diagnóstico errado de deficiência de vitamina B12.
Os estados de má absorção exigem correção do distúrbio subjacente e suplementação vitamínica.
A deficiência de folato em decorrência de determinados medicamentos pode requerer modificação na terapia medicamentosa.
transfusão de concentrado de eritrócitos
Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado
A terapia de reposição de ácido fólico e a transfusão de concentrado de eritrócitos devem ser iniciadas simultaneamente nos pacientes com anemia grave e sintomas de insuficiência cardíaca.
A hipocalemia pode ocorrer após o início da terapia com ácido fólico para anemia megaloblástica grave. O potássio sérico deve ser monitorado e reposto quando necessário.[61]Lawson DH, Murray RM, Parker JL. Early mortality in the megaloblastic anaemias. Q J Med. 1972 Jan;41(161):1-14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5080959?tool=bestpractice.com
A transfusão sanguínea deve ser realizada lentamente com o uso de medicamentos diuréticos para evitar uma sobrecarga de volume.
Opções primárias
furosemida: crianças: 1-2 mg/kg por via intravenosa/intramuscular a cada 6-12 horas inicialmente, aumentar de acordo com a resposta, máximo de 6 mg/kg/dose, ou 0.5 a 2 mg/kg por via oral a cada 6-12 horas inicialmente, aumentar de acordo com a resposta, máximo de 6 mg/kg/dose; adultos: 20-80 mg por via oral a cada 6-8 horas inicialmente, aumentar de acordo com a resposta, máximo de 600 mg/dia, ou 20-40 mg por via intravenosa/intramuscular a cada 6-12 horas inicialmente, aumentar de acordo com a resposta, máximo de 80 mg/dose
defeitos congênitos no metabolismo do folato
reposição de ácido fólico por via parenteral
O tratamento de crianças com defeitos congênitos do metabolismo do folato requer doses extremamente altas de ácido fólico, frequentemente administradas por via parenteral em esquemas especializados.[10]Whitehead VM. Acquired and inherited disorders of cobalamin and folate in children. Br J Haematol. 2006 Jul;134(2):125-36. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2141.2006.06133.x http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16846473?tool=bestpractice.com [40]Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, et al, eds. Wintrobe's clinical hematology. 11th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2004:1372-482.
Opções primárias
ácido fólico: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
metionina
Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado
A deficiência de glutamato formiminotransferase é tratada com ácido fólico associado a metionina.[64]Perry TL, Applegarth DA, Evans ME, et al. Metabolic studies of a family with massive formiminoglutamic aciduria. Pediatr Res. 1975 Mar;9(3):117-22. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/235753?tool=bestpractice.com [65]Russel A, Statter M, Abzug S. Methionine-dependent formiminoglutamic acid transferase deficiency: human and experimental studies in its therapy. Hum Hered. 1977;27:205.
Opções primárias
metionina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
má absorção congênita do folato
ácido folínico ou ácido fólico
A má absorção hereditária de folato é tratada com injeções diárias de ácido folínico ou com altas doses de ácido fólico por via oral.[75]Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, et al, eds. Nathan and Oski's hematology of infancy and childhood. 6th ed. Oxford, UK: WB Saunders; 2003:447.
Os pacientes com deficiência de di-hidrofolato podem responder ao ácido folínico.[66]Zittoun J. Congenital errors of folate metabolism. Baillieres Clin Haematol. 1995 Sep;8(3):603-16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8534963?tool=bestpractice.com
Opções primárias
ácido folínico: 3-6 mg por via intramuscular uma vez ao dia
ou
ácido fólico: consulte um especialista para obter orientação quanto a doses mais altas
reposição de aminoácidos e vitaminas
Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado
A betaína é administrada aos pacientes com deficiência grave.
Além disso, ácido fólico, cianocobalamina, riboflavina, metionina, piridoxina e levocarnitina são usados em diversas combinações, e são frequentemente ineficazes sem a betaína.
Consulte um especialista para obter orientação quanto às doses.
Opções primárias
betaína
--E--
ácido fólico
E/OU
cianocobalamina
E/OU
riboflavina
E/OU
piridoxina
E/OU
metionina
E/OU
levocarnitina
deficiência congênita de transporte de folato cerebral
ácido folínico
A deficiência de transporte de folato cerebral é caracterizada pela diminuição do transporte de folato através da barreira hematoencefálica e, portanto, por baixos níveis de 5-metiltetraidrofolato no líquido cefalorraquidiano.
Ela é tratada com ácido folínico.
Opções primárias
ácido folínico: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
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